Die RE-LY-Subanalyse Schlägt Einen ähnlichen Nutzen Vor, Weniger Blutungen Mit Dabigatran Bei AF-Patienten Mit Vorherigem Schlaganfall Oder TIA

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-25 04:56

3. März 2010 (San Antonio, Texas) - Die Ergebnisse einer Unteranalyse aus der randomisierten Bewertung der Langzeit-Antikoagulanzientherapie Warfarin im Vergleich zur Dabigatran-Studie (RE-LY) im Vergleich von Dabigatran mit Warfarin zeigen, dass dies mit den Ergebnissen der Gesamtstudie übereinstimmt Dabigatran war Warfarin mit weniger schweren Blutungen, insbesondere intrazerebralen Blutungen, bei Patienten mit einem früheren Schlaganfall oder einem vorübergehenden ischämischen Anfall (TIA) nicht unterlegen.

Unter den 3623 Patienten mit diesen früheren Ereignissen, die etwa 20% der gesamten Studienpopulation in RE-LY ausmachten, "war die zerebrale Blutung unter Warfarin höher als bei Patienten ohne vorherige TIA oder Schlaganfall, und dies war bei Dabigatran nicht der Fall", so Hans -Christoph Diener, MD, PhD, von der Abteilung für Neurologie am Universitätsspital Essen in Deutschland, sagte den Delegierten hier.

Die Teilstudie zeigte keinen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Patienten mit früheren Ereignissen, "aber die Ergebnisse mit Dabigatran bei Patienten mit vorherigem Schlaganfall oder TIA stimmten mit der Hauptstudie überein."

Die Subanalyse wurde hier auf der International Stroke Conference 2010 vorgestellt. Die wichtigsten Ergebnisse der RE-LY-Studie wurden erstmals 2009 auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine (Connolly SJ, et al. N.) Veröffentlicht Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151). Der Prozess wurde von Boehringer Ingelheim finanziert.

Orale Antikoagulanzien

Dr. Hans-Christoph Diener

Dabigatran ist eines von mehreren oralen Antikoagulanzien, die zur Vorbeugung von Thromboembolien bei Vorhofflimmern (AF) und anderen Erkrankungen entwickelt werden, bei denen Warfarin seit langem die einzige Wahl ist. Die letzte große Hoffnung war Ximelagatran, das es bis zu einem Überprüfungsgremium der Food and Drug Administration (FDA) schaffte, bevor es durch toxische Wirkungen auf die Leber entgleist. Dabigatran ist in der Europäischen Union bereits als Pradaxa und in Kanada als Pradax zur Vorbeugung venöser Thromboembolien während Hüft- und Knieersatzoperationen erhältlich.

Im Gegensatz zu Warfarin kann Dabigatran unabhängig von Alter, Geschlecht oder Body-Mass-Index als feste Dosis eingenommen werden, so Dr. Diener. Nur bei Patienten mit Nierenversagen muss die Dosis angepasst werden.

Die RE-LY-Studie war ein direkter Vergleich von 2 Dosen Dabigatran und Warfarin, die in 951 Zentren in 44 Ländern durchgeführt wurden. Insgesamt 18.113 Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens einem weiteren Risikofaktor für Schlaganfälle erhielten randomisiert zweimal täglich 110 oder 150 mg Dabigatran, doppelblind oder eine offene Warfarin-Therapie mit einem international normalisierten Zielverhältnis (INR) von 2, 0 bis 3, 0.

Die Hauptergebnisse zeigten, dass Dabigatran in der höheren Dosis das annualisierte Risiko für den primären Endpunkt von Schlaganfall und peripheren Embolieereignissen um 34% und das Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall um 74% gegenüber Warfarin reduzierte. Die höhere Dosis war jedoch mit einem kleinen, aber statistisch signifikanten Anstieg des Myokardinfarktrisikos (MI) verbunden, einem sekundären Endpunkt.

Eine Post-hoc-Analyse der RE-LY-Studie, die im November 2009 auf der wissenschaftlichen Sitzung der American Heart Association vorgestellt wurde, zeigte, dass Dabigatran in der niedrigeren Dosis nicht unterlegen und in der höheren Dosis Warfarin überlegen war, selbst in Zentren, in denen die INR-Kontrolle der Warfarin-Behandlung erfolgt war ausgezeichnet.

In dieser jüngsten Subanalyse untersuchten die RE-LY-Forscher die unterschiedliche Wirkung von Dabigatran gegenüber Warfarin in der Untergruppe der Teilnehmer mit AF, die bereits einen Schlaganfall oder eine TIA hatten.

"Wir wollten herausfinden, ob die Ergebnisse in dieser Untergruppe, die ein höheres Risiko für einen wiederkehrenden Schlaganfall aufweist, mit den Ergebnissen der Hauptstudie übereinstimmen", sagte er.

Die primären Ergebnisse in der gesamten RE-LY-Population zeigten eine relative Risikoreduktion von 34% und 9% des Risikos für Schlaganfall oder systemische Embolie bei einer Dosis von 150 mg bzw. 110 mg im Vergleich zu Warfarin.

Obwohl die Untergruppe mit vorherigem Schlaganfall und TIA zu klein war, um Überlegenheit zu zeigen, gab es in dieser Analyse zumindest keinen statistisch signifikanten Unterschied in den Ereignissen zwischen den drei Gruppen, sagte Dr. Diener. "Sie sehen nur einen Trend zu niedrigeren Ereignisraten mit der niedrigeren Dosis und der höheren Dosis von Dabigatran im Vergleich zu Warfarin."

Tabelle 1. RE-LY: Primärer Endpunkt in der Gesamtstudie und bei Patienten mit Sekundärprävention mit Vorhofflimmern nach Behandlungsauftrag

Endpunkt	Dabigatran, 110 mg zweimal täglich	Relatives Risiko (95% CI) gegenüber Warfarin	Dabigatran, 150 mg zweimal täglich	Relatives Risiko (95% CI) gegenüber Warfarin	Warfarin
Schlaganfall- oder SSE-Gesamtstudie, % pro Jahr	1.53	0, 91 (0, 74 - 1, 11) (P <0, 001, nicht minderwertig)	1.11	0, 66 (0, 53 - 0, 82) (P <0, 001, überlegen)	1, 69
Schlaganfall- oder SSE-Sekundärprävention, % pro Jahr	2.32	0, 85 (0, 59 - 1, 22) (P = 0, 37)	2, 07	0, 76 (0, 53 - 1, 10) (P = 0, 14)	2.74

CI = Konfidenzintervall; RE-LY = Randomisierte Bewertung der Langzeit-Antikoagulationstherapie, Warfarin, im Vergleich zu Dabigatran; SSE = systemische Embolie

In den Gesamtstudienergebnissen war der hämorrhagische Schlaganfall bei niedrigen und hohen Dabigatran-Dosen statistisch signifikant um 69% bzw. 74% reduziert.

Trotz ihres bekannten höheren Risikos für Hirnblutungen mit Antikoagulation hatten Patienten mit früherer TIA oder Schlaganfall eine hoch signifikante 90% ige und 73% ige Reduktion des hämorrhagischen Schlaganfalls bei niedrigen bzw. hohen Dosen von Dabigatran; Es gab keinen signifikanten Unterschied im hämorrhagischen Schlaganfall zwischen den Dabigatran-Dosen.

Tabelle 2. RE-LY: Hämorrhagischer Schlaganfall in der Gesamtstudie und bei Patienten mit Sekundärprävention mit Vorhofflimmern nach Behandlungsauftrag

Endpunkt	Dabigatran, 110 mg zweimal täglich	Relatives Risiko (95% CI) gegenüber Warfarin	Dabigatran, 150 mg zweimal täglich	Relatives Risiko (95% CI) gegenüber Warfarin	Warfarin
Gesamtstudie hämorrhagischer Schlaganfall, Nr.	14	0, 31 (0, 17 - 0, 56) (P <0, 001, überlegen)	12	0, 26 (0, 14 - 0, 49) (P <0, 001, überlegen)	45
Sekundärprävention hämorrhagischer Schlaganfall, Nr.	2	0, 11 (0, 03 - 0, 47) (P = 0, 003)	5	0, 27 (0, 10 - 0, 72) (P = 0, 009)	18

CI = Konfidenzintervall; RE-LY = Randomisierte Bewertung der Langzeit-Antikoagulationstherapie, Warfarin, im Vergleich zu Dabigatran

Der Trend zu einem erhöhten MI in der Hauptstudie mit Dabigatran, der auch in früheren Ximelagatran-Studien beobachtet wurde, war in der Subpopulation mit vorherigem Schlaganfall oder TIA nicht erkennbar. MI trat bei 15 Patienten auf, die niedrig dosiertes Dabigatran einnahmen, 20 Patienten in der hoch dosierten Gruppe und 15 Patienten in der Warfarin-Gruppe, sagte Dr. Diener, "und dies war, wie Sie sich vorstellen können, statistisch nicht signifikant."

Bei Betrachtung der intrakraniellen Blutungsraten in dieser Population mit vorheriger TIA oder Schlaganfall war niedrig- und hochdosiertes Dabigatran mit einer relativen Risikoreduktion von 80% bzw. 59% und einer statistisch signifikanten Reduktion gegenüber Warfarin verbunden.

Tabelle 3. RE-LY: Intrakranielle Blutungsraten in der Gesamtstudie und bei Patienten mit Sekundärprävention mit Vorhofflimmern nach Behandlungsauftrag

Endpunkt	Dabigatran, 110 mg zweimal täglich	Relatives Risiko (95% CI) gegenüber Warfarin	Dabigatran, 150 mg zweimal täglich	Relatives Risiko (95% CI) gegenüber Warfarin	Warfarin
Gesamtversuch ICH, Nr.	27	0, 31 (0, 20 - 0, 47) (P <0, 001, überlegen)	36	0, 40 (0, 27 - 0, 60) (P <0, 001, überlegen)	87
Sekundärprävention ICH, Nr.	6	0, 20 (0, 08 - 0, 47) (P <0, 001)	13	0, 41 (0, 21 - 0, 79) (P = 0, 007)	30

CI = Konfidenzintervall; ICH = intrazerebrale Blutung; RE-LY = Randomisierte Bewertung der Langzeit-Antikoagulationstherapie, Warfarin, im Vergleich zu Dabigatran

Hypothese generieren?

Dr. Diener wies auf einige Einschränkungen ihrer Studie hin, einschließlich der relativ kurzen mittleren Beobachtungszeit von 2 Jahren und des PROBE-Studiendesigns (prospektiver, randomisierter, offener, verblindeter Endpunkt), bei dem diejenigen, die Warfarin einnahmen, für die Behandlung nicht blind waren. obwohl er feststellte, dass eine strenge Festlegung der Endpunkte dies kompensieren würde.

Während der Diskussion nach der Präsentation sprach ein Publikum weitere Probleme mit dem PROBE-Design an. "Sie haben erwähnt, dass der Prozess der Rechtsprechung das PROBE-Design kompensiert hat, aber wenn dies der Fall wäre, müssten wir wirklich keine Doppelblindstudien mehr durchführen, [wir könnten] nur noch PROBE-Studien durchführen, was mechanistisch viel einfacher wäre, " er sagte.

"Ich frage mich, ob eine Beobachtung Ihrer Ergebnisse darin besteht, dass sie eher als hypothesengenerierend als als wahrheitsbestätigend angesehen werden sollte und ob die Ergebnisse dieser Studie tatsächlich keine Agentur wie NINDS [Nationales Institut für neurologische Störungen und Schlaganfall] veranlassen sollten. Führen Sie jetzt einen Doppelblindversuch durch, um diese Ergebnisse zu bestätigen."

Dr. Diener hielt es für unwahrscheinlich, dass jemand bereit wäre, den gleichen Betrag für diese Studie zu investieren, um weitere 18.000 Patienten zu rekrutieren. Ferner wies er darauf hin, dass im SPORTIF-Programm (Schlaganfallprävention unter Verwendung eines oralen Thrombininhibitors bei Vorhofflimmern) zur Untersuchung von Ximelagatran die Blutungsraten in der Doppelblindstudie tatsächlich höher waren als in der offenen Studie. "Ich habe also meine Zweifel, ob es sicher ist, dass wir Doppelblindversuche mit Antikoagulation durchführen. Deshalb fördere ich das PROBE-Design wirklich."

Er fügte jedoch hinzu, dass zwei weitere Doppelblindversuche mit Dabigatran laufen, "also werden wir am Ende erfahren, was die Wahrheit ist."

Eine weitere offene Frage ist, welche Dabigatran-Dosis für diese Patienten mit höherem Risiko am besten geeignet ist, fügte Dr. Diener hinzu.

"Ich hatte eine sehr interessante Erfahrung, als ich einer Gruppe von Kardiologen dieser Größe einen Vortrag hielt, ein interaktives Abstimmungssystem hatte und sie fragte: 'Welche Dosis würden Sie geben?'", Sagte Dr. Diener. "Und 99% von ihnen würden die 150-mg-Dosis geben, und dies zeigt Ihnen, dass ich denke, dass ein grundlegender Unterschied zwischen Kardiologen und Neurologen besteht", fügte er trocken hinzu.

Das Unternehmen hat bei der FDA einen Antrag auf Zulassung von Dabigatran in den USA für diese Indikation gestellt, sagte er.

Warfarin: Ein "bedeutender Konkurrent"

Philip B. Gorelick, MD, MPH vom University of Illinois College of Medicine in Chicago, bat um eine Stellungnahme zu diesen Ergebnissen und wies darauf hin, dass trotz der mit der Warfarin-Behandlung verbundenen Probleme, der Wechselwirkungen zwischen Nahrungsmitteln und Arzneimitteln die Notwendigkeit besteht Für die Überwachung und das enge therapeutische Fenster: "Es ist ein sehr bedeutender Konkurrent, wenn Sie dagegen vorgehen."

Das Problem ist, dass Warfarin das Schlaganfallrisiko bei AF bereits "konservativ" um etwa 60% und in einigen Studien um bis zu 80% senkt, sagte Dr. Gorelick gegenüber Medscape Neurology, "also ist es schwer zu schlagen."

Die Ergebnisse von RE-LY zeigen nun, dass Dabigatran nicht nur Warfarin ähnelt, sondern auch überlegen und sicherer ist. "Sie haben also einen echten potenziellen Spielveränderer in Bezug darauf, wie wir üben werden, wenn dieses Medikament zur Verwendung zugelassen ist." Es sind keine Wechselwirkungen und begrenzten Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln bekannt, obwohl die Nierenfunktion überwacht werden muss, da das Arzneimittel von der Niere ausgeschieden wird.

Es kann auch bei dem Hauptproblem helfen, das mit der Antikoagulation verbunden ist - dass viele Hochrisikopatienten überhaupt kein Warfarin einnehmen. "In der klinischen Praxis besteht das Problem darin, dass bis zu die Hälfte oder mehr der Patienten, die Warfarin benötigen, nicht daran beteiligt sind", sagte er. "Hoffentlich können wir mit Dabigatran diese Lücke schließen, mehr Patienten mit dem Medikament versorgen und bessere Ergebnisse in Bezug auf die Reduzierung von Schlaganfällen erzielen."

Dies könnte insbesondere bei älteren Patienten zutreffen, die ein höheres Risiko haben, bei denen jedoch die Wirksamkeit von Aspirin abzunehmen scheint, fügte er hinzu.

Die RE-LY-Studie wurde von Boehringer Ingelheim finanziert. Dr. Diener berichtet, dass er Beratungs- und Vortragshonorare von Boehringer Ingelheim, Abbott, AstraZeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, CoAxia, D-Pharm, Fresenius, Glaxo-SmithKline, Janssen Cilag, Merck Sharp und Dohme, MindFrame, Neurobiological Technologies erhalten hat, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Sankyo, Servier, Solvay, Thrombogenics, Wyeth und Yamaguchi. Er erhielt auch Zuschüsse von Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Glaxo-SmithKline, Novartis, Janssen Cilag, Sanofi-Aventis, dem Deutschen Forschungsrat, der Bertelsmann-Stiftung und der Heinz-Nixdorf-Stiftung. Dr. Gorelick berichtet, er sei Berater von Boehringer Ingelheim gewesen.

Internationale Schlaganfallkonferenz (ICS) 2010: Abstract 195. Präsentiert am 26. Februar 2010.