Sechs Neue Loci Im Zusammenhang Mit Serumlipidspiegeln

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

18. November 2008 (Philadelphia, Pennsylvania) - Eine internationale genomweite Assoziationsstudie hat 6 genetische Loci identifiziert, die mit Serumlipidspiegeln in europäischen Populationen assoziiert sind. Dies bringt die Gesamtzahl der Genomregionen auf 22, die die Serumlipidspiegel beeinflussen, ein Hauptrisikofaktor bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Studie, die hier auf der 58. Jahrestagung der American Society of Human Genetics vorgestellt wurde, ist Teil des ENGAGE Consortium, eines umfangreichen Forschungsprojekts, das von der Europäischen Union finanziert wird.

Moderatorin Samuli Ripatti, PhD, vom Karolinska-Institut, Solna, Stockholm, Schweden, und der Universität Helsinki, Finnland, berichtete, dass die Studie genomweite Assoziationsdaten aus 16 europäischen Kohorten nicht ausgewählter bevölkerungsbasierter Proben kombinierte. Insgesamt wurden 22.562 Proben gesammelt. "Wir haben auch die Definition von Europa ein wenig erweitert, um sie zu berücksichtigen", fügte er hinzu und stellte fest, dass es 424 Stichproben aus Australien gab.

Die Schwelle für die genomweite Signifikanz lag bei <5 x 10 ^–8. Die Analyse auf Loci, die mit dem Gesamtcholesterinspiegel assoziiert sind, ergab 3 Loci, die zuvor in genomweiten Assoziationsstudien nicht identifiziert wurden: TMEM57 (P = 5, 4 × 10 ^–10), ABCG5 (P = 1, 5 × 10 ^–11) und FADS3 / FADS2 (P = 1, 5 ×) ^10-10) auf den Chromosomen 1, 2 bzw. 11. Ein zusätzlicher Ort auf Chromosom 7 war mit Cholesterinspiegeln von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) assoziiert (DNAH11; P = 6, 1 × 10 ^–9), und 2 zusätzliche Orte waren mit Cholesterinspiegeln von Lipoprotein von Serum hoher Dichte (HDL) assoziiert: der CTCF -PRMT8-Region (P = 8, 3 x 10 ^–16) auf Chromosom 16 und die MADD-FOLH1-Region (P = 6 x 10 ^–11) auf Chromosom 11. Die große HDL-verwandte Region auf Chromosom 11 verdient weitere funktionelle Studien.

Die 22 Genomregionen, die mit Serumlipidspiegeln assoziiert sind, machen bis zu 5, 6% der Variation der Serumlipidspiegel auf Bevölkerungsebene aus. Drei dieser Loci haben unterschiedliche Wirkungen bei Männern und Frauen. "Die Frauen haben insgesamt mehr als die doppelte Effektgröße als die Männer", sagte Dr. Ripatti in seinem Vortrag.

Die leitende Autorin Cornelia M. van Duijn, PhD, Leiterin der Abteilung für genetische Epidemiologie am Erasmus University Medical Center in Rotterdam, Niederlande, kommentierte Medscape Pathology & Lab Medicine per E-Mail: "Obwohl wir viel über den Unterschied in der Blutverteilung wissen Von Lipiden zwischen Männern und Frauen, insbesondere in Bezug auf HDL und Triglyceride, wissen wir sehr wenig über Unterschiede in der Wirkung von Genen beim Menschen. Der Grund ist statistisch ", sagte Dr. van Duijn.

"Um Unterschiede zwischen Untergruppen (in diesem Fall Männer gegen Frauen) aufzuzeigen, benötigten wir ungefähr die vierfache Stichprobengröße als für die Entdeckung des Gens. Mit 20.000 bis 30.000 beginnen wir, Gene mit geringen Auswirkungen zu finden. Wir brauchen mehr als 100.000 Personen zu untersuchen, um Gene zu finden, die nur bei Männern oder Frauen wirken ", stellte Dr. van Duijn fest. "Wir versuchen, diese Zahl zu erreichen, indem wir Konsortien zu einem großen zusammenführen: globalen Lipiden."

Um die genetischen Risikobewertungen zu berechnen, untersuchten die Forscher nicht nur die Risiko-Allele pro Person, sondern gewichteten auch die Risiko-Allele nach ihren Effektgrößen, wie in den Komplementkohorten geschätzt. Sie berechneten das genetische Risiko für Probanden in der Rotterdam-Studie, einer großen Längsschnittstudie, die sich auf Probanden über 55 Jahre konzentrierte.

Dr. van Duijn fügte hinzu: "Wenn Sie an der Wirkung von Lipiden [über ein] Leben interessiert sind, möchten Sie keine junge Bevölkerung untersuchen, in der es viele Personen geben wird, die noch keine Pathologie entwickelt haben, aber wer wird in der Zukunft…. Insbesondere bei Frauen ändern sich die Lipidspiegel nach den Wechseljahren (± 50 Jahre) drastisch. Dies ist eine der „vergessenen“Nebenwirkungen. Wir neigen dazu, Osteoporose als Hauptproblem zu betrachten, aber die Lipide ändern sich ebenso dramatisch postmenopausal. In der Rotterdam-Studie können wir ziemlich sicher sein, dass wir die Lipidprobleme sehen können."

Die Forscher untersuchten die Vorhersagekraft der genetischen Risikobewertungen für zukünftige Fälle von Hypercholesterinämie, Intima-Media-Dicke und koronarer Herzkrankheit. "Das Endergebnis", sagte Dr. Ripatti, "war, als wir die Risikobewertungen basierend auf den HDL-Genen, den LDL-Genen und den Gesamtcholesterin-Genen getrennt betrachteten. Eine der Erkenntnisse war, dass die Gesamtcholesterin-Gene vorhanden waren." die prädiktivste Kraft für all diese. " Die Gesamtcholesterinwerte waren signifikant mit dem Risiko für Hypercholesterinämie (P <0, 001), Intima-Media-Dicke (P = 0, 001) und koronarer Herzkrankheit (P = 0, 042) verbunden.

Medscape Pathology & Lab Medicine sprach auch mit der Komoderatorin Ruth McPherson, MD, PhD, FRCPC, Direktorin der Lipidklinik, Lipid Research Laboratory, Herzinstitut der Universität von Ottawa, Ontario. "Wir haben jetzt die Möglichkeit, über SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismen), die Auswirkungen auf Risikofaktoren für [koronare Herzkrankheiten] haben, wie Proteine, die mit Risiken verbunden sind, hinauszugehen und SNPs zu untersuchen, die möglicherweise geschlechtsspezifisch sind. "Dr. McPherson sagte.

"Wir wissen in der Genetik seit vielen Jahren, in vielen Bereichen, dass genetische Varianten mit anderen Faktoren interagieren können. Dies sollte als etwas hervorgehoben werden, das wir in den Konsortien tun müssen, die ihre Daten aus verschiedenen genomweiten Assoziationsstudien teilen ", sagte Dr. McPherson. "Wir sind jetzt in der Lage, Dinge wie die Auswirkungen auf das Geschlecht und die Auswirkungen anderer Lebensstilfaktoren sowie die Wechselwirkungen zwischen Gen und Umwelt zu untersuchen. Und ich denke, das wird ziemlich aufregend."

Dr. Ripatti, Dr. van Duijn und Dr. McPherson haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

58. Jahrestagung der American Society of Human Genetics (ASHG): Abstract 68. Präsentiert am 13. November 2008.