Häufiger Verlust Der Heterozygotie

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Video: Homozygot / Heterozygot: Genotyp Unterschied + Übungsaufgaben - Grundbegriffe Genetik 5 2023, September
Anonim

20. November 2008 (Philadelphia, Pennsylvania) - Forscher der Cleveland Clinic haben häufige genomische Veränderungen im Epithel, im Stroma oder in beiden Regionen bei drei Karzinomtypen identifiziert. Von den 15 gefundenen gemeinsamen genetischen Markern waren 11 spezifisch für das Stromakompartiment. Das Vorhandensein gemeinsamer Marker bei mehreren Krebsarten ist vielversprechend für zukünftige therapeutische Optionen.

Die Gruppe identifizierte auch 1 Marker, der mit dem Tumorgrad bei Brustkrebs und Prostatakrebs assoziiert ist. Ein weiterer Marker wurde mit Knotenmetastasen bei Brustkrebs und Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) in Verbindung gebracht.

Die Studie wurde hier auf der 58. Jahrestagung der American Society of Human Genetics am Tag nach einer Pressekonferenz mit dem leitenden Autor Charis Eng, MD, PhD, Direktor und Vorsitzender des Cleveland Clinic Genomic Medicine Institute sowie Professor und stellvertretender Vorsitzender des Abteilung für Genetik, Medizinische Fakultät der Case Western Reserve University, Ohio.

"Wir haben uns auf" Gemeinsamkeiten "konzentriert, weil dies … wahrscheinlich die wichtigsten Gene darstellt und möglicherweise ein neues Ziel für die Behandlung darstellt", sagte Dr. Eng gegenüber Medscape Pathology & Lab Medicine. "Sie müssen sehr wichtige Gene sein, wenn sie in allen drei soliden Tumoren wirklich gemeinsam sind. Plattenepithelkarzinome haben eine andere Histologie als die anderen beiden Karzinome, daher ist dies bei Karzinomen im Allgemeinen wichtig", erklärte Dr. Eng.

Viele Studien konzentrieren sich auf Zellen des Tumorepithels, aber das Tumorstroma - das hauptsächlich aus Fibroblasten und Strukturelementen besteht - enthält auch genetische Veränderungen, die für das Tumorwachstum und die Tumorentwicklung wichtig sind. "Das gesamte Kompartiment, das gesamte Stroma, ist jetzt ein neues Ziel", sagte Dr. Eng, "weil wir [bis jetzt] auf das Epithel abzielten und über die Umwelt und die Mikroumgebung nachdenken sollten."

Diese Untersuchung konzentrierte sich auf genomische Veränderungen des Tumorepithels und / oder des Tumorstroms bei mindestens 2 der drei untersuchten Karzinomtypen: Brustkrebs (n = 175), Prostatakrebs (n = 116) und HNSCC (n = 122). Tumorepithel und Stroma wurden durch Mikrodissektion getrennt, und jede Probe wurde genotypisiert und einer genomweiten Analyse auf Verlust der Heterozygotie (LOH) unterzogen. LOH kommt häufig in Tumorzellen vor und wurde in der Literatur als häufigste Mutation in der Brusttumor-DNA beschrieben. LOH kann zum Verlust der Tumorsuppression führen oder schädliche Mutationen in der betroffenen Genomregion entlarven.

Medscape Pathology & Lab Medicine sprach mit dem Moderator Mohammed S. Orloff, PhD, vom Genomic Medicine Institute der Cleveland Clinic in Ohio. "Die Hypothese war, dass wir in den LOHs gemeinsame genetische Variationen haben … bei mehreren Krebsarten. Dies sind drei Krebsarten, die wir im Labor untersuchen", sagte Dr. Orloff. "Die 15 LOHs waren bei den Krebsarten üblich, aber es gibt noch ein anderes Problem, das wir uns ansehen: die Kompartimente - das Epithel oder das Stroma. Einige [LOHs] befanden sich im Epithel, andere im Stroma, und einige finden wir sowohl im Epithel als auch im Stroma."

Von den 15 LOHs, die für die 3 Krebsarten gemeinsam sind, waren 11 LOHs nur in Stromazellen vorhanden, 2 waren spezifisch für Epithelzellen und 2 wurden sowohl im Epithel als auch im Stroma gefunden. Die Studie identifizierte auch Gene innerhalb von 100 Kilobasen von jedem LOH und notierte mehrere Signalwege, die mit Genen in den LOH-Regionen assoziiert sind: den Wnt-Rezeptor-Signalweg, einen Steroidhormon-Rezeptor-Signalweg, einen Ras-Protein-Signaltransduktionsweg und einen Weg das reguliert den programmierten Zelltod.

Die Studie identifizierte auch einen genetischen Marker in der Nähe des TMPRSS6-Gens, der mit dem Tumorgrad spezifisch bei Prostatakrebs und Brustkrebs-Epithel assoziiert war. Ein weiterer genetischer Marker in der Nähe des DEGS2-Gens war mit regionalen Knotenmetastasen im Stroma von HNSCC und bei Brustkrebs assoziiert. Diese LOHs scheinen mit klinisch-physiologischen Merkmalen der Tumoren assoziiert zu sein.

Wie die Autoren in der Zusammenfassung zusammenfassten, "tragen unsere Beobachtungen dazu bei, die Anzahl der molekularen Ziele für die Behandlung oder Prävention bei mehreren häufigen Karzinomen zu begrenzen und so präzisere und kompartimentspezifischere therapeutische Optionen zu ermöglichen."

Die Komoderatorin Cynthia C. Morton, PhD, Professorin für Geburtshilfe, Gynäkologie und Reproduktionsbiologie und Professorin für Pathologie, Brigham and Women's Hospital, und die Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, diskutierten die Studie ebenfalls mit Medscape Pathology & Lab Medicine.

"Ich denke, eine Sache … die Menschen, die heutzutage suchen, sind bisher unerwartete Überschneidungen, die zur Anwendung von Medikamenten führen, die bereits in der Praxis sind, zugelassen und wirksam sind. Die Medikamentenpipeline ist heutzutage so lang", sagte Dr. Morton.

"Sie können ein Medikament finden, mit dem Sie möglicherweise - wenn Sie sich zwei Krankheiten ansehen und Genexpressionsanalysen durchführen und feststellen, dass sie auf eine Weise zusammenhängen, die Sie nicht vermutet haben - dieses Medikament bei einer anderen Krankheit ausprobieren können. und vielleicht die Zeit für eine Behandlung wirklich beschleunigen ", schlug Dr. Morton vor. "Also könnte diese [Studie] etwas sein, das dazu führen würde."

Dr. Eng, Dr. Orloff und Dr. Morton haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

58. Jahrestagung der American Society of Human Genetics (ASHG): Abstract 240. Pressekonferenz, 14. November 2008; Vortrag gehalten am 15. November 2008.

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