2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
6. April 2011 (Berlin, Deutschland) - Telaprevir, das der Standardtherapie mit pegyliertem Interferon alfa-2a / Ribavirin (Peg-IFN / RBV) gegen Hepatitis-C-Virus (HCV) -Infektion zugesetzt wurde, war der erneuten Behandlung mit Peg-IFN / RBV plus Placebo in überlegen Patienten, bei denen die Standardtherapie in der Vergangenheit versagt hatte, kündigten Forscher hier auf der 46. Jahrestagung der Europäischen Vereinigung für das Studium der Leber (EASL) an.
Die Sicherheit und Verträglichkeit der Zugabe von Telaprevir war ähnlich wie in früheren Studien. Unerwünschte Ereignisse, die zu einem dauerhaften Absetzen der Arzneimittel führten, bestanden hauptsächlich aus Anämie und Hautausschlag und waren in den Telaprevir-Gruppen häufiger als in der Kontrollgruppe.
Die Standardkombinationstherapie mit Peg-IFN / RBV schlägt bei etwa 60% der Patienten mit HCV-Genotyp 1 fehl, einem der am schwierigsten auszurottenden Genotypen, so Dr. Stefan Zeuzem, Chef der medizinischen Abteilung und Professor für Medizin an der Johann Wolfgang Goethe Universitätsklinikum in Frankfurt, der die Studienergebnisse vorstellte.
Das Ziel der REALIZE-Studie (Re-Treatment of Patienten mit Telaprevir-basiertem Regime zur Optimierung der Ergebnisse) bestand darin, die Zugabe von Telaprevir, einem neuen niedermolekularen HCV-Proteaseinhibitor, zu Peg-IFN / RBV bei 662 Patienten mit HCV-Genotyp zu testen 1, für die Peg-IFN / RBV zuvor keine ausreichende und anhaltende Virussuppression erzeugt hatte.
Das Hauptziel dieser zentralen internationalen multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie bestand darin, den Anteil der Patienten, die eine anhaltende virologische Reaktion (SVR) mit Telaprevir plus Peg-IFN / RBV erreichten, und den Anteil, mit dem eine SVR erreicht wurde, zu vergleichen Placebo plus Peg-IFN / RBV. Alle SVRs lagen unter 25 IE HCV-RNA (nicht nachweisbares Niveau).
Die Patienten wurden in 3 Kategorien eingeteilt: Null-Responder zeigten in Woche 12 der vorherigen Standardtherapie keinen Rückgang der Serum-HCV-RNA um mindestens 2 log 10; Teil-Responder erlebten in Woche 12 der vorherigen Therapie einen Abfall von mindestens 2 log 10, hatten aber in Woche 24 immer noch nachweisbare HCV-RNA im Blut; und Rückfälle erreichten nach 42 Wochen Virusspiegel unterhalb der Nachweisgrenze, hatten dann aber ein Wiederauftreten des nachweisbaren Virus.
Die Gruppen waren zu Studienbeginn gut aufeinander abgestimmt. Ungefähr 70% waren Männer, das Durchschnittsalter betrug ungefähr 50 Jahre, 93% waren weiß, die HCV-RNA lag in 86% bis 89% über 800.000 IE / ml und fast 60% befanden sich im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung mit überbrückender Fibrose oder Zirrhose (26%). Etwa die Hälfte war mit Genotyp 1a und etwa die Hälfte mit Genotyp 1b infiziert. Etwa 30% waren frühere Non-Responder, 20% waren Partial-Responder und 50% waren frühere Rückfälle.
Die Patienten wurden zufällig einer von drei Behandlungsgruppen zugeordnet: 266 Patienten erhielten 12 Wochen lang Telaprevir + Peg-IFN / RBV, dann 4 Wochen lang Placebo + Peg-IFN / RBV (T12 / PR48); 264 Patienten erhielten 4 Wochen lang eine Einleitung von Placebo + Peg-IFN / RBV, dann 12 Wochen lang Telaprevir + Peg-IFN / RBV (Einleitung T12 / PR48); und 132 Patienten erhielten 16 Wochen lang Placebo + Peg-IFN / RBV (Placebo / PR48).
In diesen 3 Gruppen waren die Medikamentendosen wie folgt: Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden; Peg-IFN 180 ug / Woche; und RBV 1000 bis 1200 mg / Tag. Die Gruppen wurden in Woche 72 nachverfolgt und auf SVR untersucht. Die primären statistischen Berechnungen betrafen frühere Rückfälle und frühere Nicht-Antwortende (eine Kombination aus früheren Teil-Respondern und Null-Respondern).
Dr. Zeuzem berichtete, dass 83% bis 88% der früheren Rückfälle eine SVR erreichten, wenn sie mit Telaprevir plus Peg-IFN / RBV behandelt wurden. Weniger als 10% von ihnen hatten bis Woche 72 einen Rückfall. Im Gegensatz dazu erreichten nur 41% der früheren Nonresponder einen SVR mit Telaprevir, aber diese Zahl war immer noch ein 4-facher Anstieg gegenüber dem Anteil mit einem SVR, wenn sie mit Peg-IFN / RBV zurückgezogen wurden und Placebo. Insgesamt erreichten etwa 35% der Patienten in den beiden Telaprevir-Gruppen keine SVR; Diese Fehler traten hauptsächlich bei früheren Teil- und früheren Null-Respondern auf.
Die Zugabe von Telaprevir zu Peg-IFN / RBV erhöht die SVR-Raten
| Patientengruppe | T12 / PR48, % (n / N) | Einlauf T12 / PR48, % (n / N) | Placebo / PR48, % (n / N) |
| Vorherige Rückfälle | |||
| SVR a | 83 (121/145) c | 88 (124/141) c | 24 (16/68) |
| Rückfall b | 7 (10/135) | 7 (9/138) | 65 (30/46) |
| Frühere Nonresponder | |||
| SVR a | 41 (50/121) c | 41 (51/123) c | 9 (6/64) |
| Rückfall b | 23 (16/69) | 25 (18/72) | 33 (3/9) |
Ein SVR wurde 24 Wochen nach dem geplanten Abschluss der Behandlung bewertet
b Rückfall: nachweisbares Virus in Woche 72 bei Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA am Ende der zugewiesenen Behandlung
c P <0, 001, Vergleich gegen Placebo / PR48
"Die SVR-Raten waren bei mit Genotyp 1b infizierten Patienten tendenziell höher, insbesondere bei früheren Teil-Respondern und früheren Null-Respondern", berichtete Dr. Zeuzem. "Die Einführungsphase [Gruppe] zeigte numerisch geringfügig höhere [SVR] -Raten bei den vorherigen Rückfällen und den vorherigen Nicht-Antwortenden, aber es gab einen entgegengesetzten Trend für die vorherigen Teilantwortenden."
Bei der Analyse der Daten nach dem Grad der Basisfibrose reagierten alle Untergruppen von Patienten besser auf Telaprevir als auf Peg-IFN / RBV plus Placebo. Zum Beispiel erreichten 86%, 85% und 84% der früheren Rückfälle eine SVR mit Telaprevir, wenn sie keine Fibrose, Brückenfibrose oder Zirrhose hatten, verglichen mit 32%, 13% bzw. 13% mit Peg-IFN / RBV plus Placebo. Die Zugabe von Telaprevir führte zu einem geringen oder keinem Nutzen gegenüber Peg-IFN / RBV allein bei früheren Teil- oder Null-Respondern mit Zirrhose.
Dr. Zeuzem stellte fest, dass unerwünschte Ereignisse, die in den Telaprevir-Gruppen mindestens 10% häufiger auftraten als in der Placebo-Gruppe, Müdigkeit, Juckreiz, Hautausschlag, Anämie, Übelkeit, Durchfall und anorektale Symptome waren (beschrieben als Juckreiz, Unwohlsein oder Hämorrhoiden).
Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war vom Grad 1 oder 2, mit einem gewissen Ausschlag vom Grad 3 in den gepoolten Telaprevir-Gruppen. Der Hautausschlag war hauptsächlich ekzematös und verschwand nach Beendigung der Therapie. Die Anämie wurde bei Bedarf mit einer RBV-Dosisreduktion behandelt, die bei 25% der mit Telaprevir behandelten Patienten auftrat. Gemäß Protokoll waren Erythropoese-stimulierende Mittel nicht zulässig. In den Telaprevir-Gruppen brachen 11% bis 15% die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab; In der Placebogruppe waren es 3%.
Dr. Zeuzem kam zu dem Schluss, dass "die Dreifachtherapie mit Telaprevir / Peg-Interferon-Ribavirin der Standardbehandlung mit Peg-Interferon / Ribavirin allein" in allen drei behandlungserfahrenen Populationen "deutlich überlegen war.
Er sagte, eine 4-wöchige Einführungsphase mit Peg-IFN / RBV habe das virologische Versagen oder die Rückfallraten nicht verringert und die SVR-Raten nicht verbessert. Er stellte fest, dass die Sicherheit von Telaprevir ähnlich war wie in früheren Studien. Unerwünschte Ereignisse, hauptsächlich Anämie und Hautausschlag, führten in den Telaprevir-Gruppen häufiger als in der Kontrollgruppe zu einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikamente.
Mark Thursz, MD, Professor für Hepatologie am Imperial College, London, Großbritannien, und Vizesekretär der EASL, sagte: "Ich denke, dies sind sehr verantwortungsvolle Schlussfolgerungen … und ich bin der Meinung, dass die Daten, die zu diesem Thema herauskommen, besonders schwierig sind - Gruppe von Patienten zu behandeln - diejenigen, die zuvor behandelt wurden und versagten - das sind wirklich aufregende Ergebnisse. Insgesamt wurden etwa 60% der Patienten erfolgreich behandelt [und] erreichten in der REALIZE-Studie einen SVR. " Er fügte hinzu, dass "Teil-Responder so lala; Null-Responder, nicht so gut. Dies ist enttäuschend, aber nicht ganz überraschend. Sie sind besonders schwer zu behandelnde Gruppen."
Dr. Thursz, der nicht an der REALIZE-Studie beteiligt war, sagte, dass für Patienten, bei denen die vorherige Therapie fehlgeschlagen ist, "wir jetzt Behandlungsoptionen anbieten können, vorausgesetzt, dass die beauftragenden Behörden [die Medikamente] für diejenigen bezahlen, die nicht Ich bezahle nicht für ihre eigene Therapie."
Auf eine Frage des Publikums zu Hautausschlägen und der Möglichkeit des Stevens-Johnson-Syndroms antwortete Dr. Zeuzem, dass es von den mehreren tausend Menschen, die Telaprevir ausgesetzt waren, "nach meinem besten Wissen nur einen Fall von Stevens gibt –Johnson-Syndrom beschrieben, aber dieser Fall trat auf, nachdem Telaprevir bereits abgesetzt wurde, so dass ein Kausalzusammenhang aus diesem Einzelfall nicht gerechtfertigt werden kann. Aber ich weiß, dass dieser Einzelfall viele Menschen sehr nervös gemacht hat."
Obwohl Anämie in den Telaprevir-Gruppen häufiger auftrat, "haben wir gelernt, mit Anämie bei dieser Patientengruppe umzugehen", sagte Dr. Thursz. "Die meisten Patienten können mehr Anämie tolerieren als die Pharmaunternehmen."
Telaprevir wird von Vertex Pharmaceuticals entwickelt. Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat die Überprüfung der Arzneimittelpriorität genehmigt, die am 23. Mai erwartet wird.
Dr. Zeuzem berichtet über Beziehungen zu Abbott, Achillion, Anadys, BMS, Gilead, iTherX, Merck, Novartis, Pfizer, Pharmasset, Roche, Santaris, Tibotec und Vertex. Dr. Thursz hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Europäische Vereinigung für das Studium der Leber (EASL) 46. Jahrestagung: Eröffnungssitzung. Präsentiert am 30. März 2011.
