Alectinib - Neues Management Für ALK-positiven Lungenkrebs

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

2007 bei Lungenkrebs entdeckt, haben sich Umlagerungen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) als wichtige therapeutische Ziele bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) herausgestellt. ^[1] Wie Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) definieren ALK-Umlagerungen eine bestimmte molekulare Untergruppe von NSCLC und verleihen eine Empfindlichkeit gegenüber der Behandlung mit genotypspezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs). ^[2] Der erste ALK-Hemmer, der in die Klinik kam, war Crizotinib. ^[3] In randomisierten Phase-III-Studien führte Crizotinib zu einer signifikanten Verbesserung der objektiven Ansprechraten (ORRs) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zur zytotoxischen Erst- und Zweitlinien-Chemotherapie. ^{[4, 5]} Damit hat sich Crizotinib als Standard für die Behandlung von ALK-positivem NSCLC etabliert. Trotzdem erleiden Patienten fast immer einen Rückfall auf Crizotinib - üblicherweise innerhalb eines Jahres.

Um der klinischen Herausforderung der Crizotinib-Resistenz entgegenzuwirken, wurde eine Reihe wirksamerer und strukturell unterschiedlicher ALK-Inhibitoren der nächsten Generation entwickelt. Alectinib ist ein solcher hochselektiver und wirksamer ALK-Inhibitor der nächsten Generation, der in Phase-I-Studien eine signifikante Antitumoraktivität gegen ALK-umgelagerten NSCLC gezeigt hat. ^{[6, 7]} Kürzlich berichteten Shaw und Kollegen über eine einarmige Phase-II-Studie (NP28761), in der Alectinib bei Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positivem NSCLC untersucht wurde, die zuvor mit Crizotinib behandelt worden waren. ^[8] NP28761 wurde in den USA und Kanada durchgeführt und umfasste 87 ALK-positive Patienten, von denen ein Großteil (74%) zuvor auch mit einer Chemotherapie behandelt worden war. Bei 69 Patienten mit messbarer Erkrankung zu Studienbeginn wurden bei 33 Patienten objektive Reaktionen beobachtet (ORR 48%). Bei einer medianen Follow-up-Dauer von 9, 9 Monaten betrug das geschätzte mediane PFS und die mediane Ansprechdauer (DOR) 8, 1 Monate [95% -Konfidenzintervall (CI), 6, 2–12, 6 Monate] und 13, 5 Monate [95% CI, 6, 7 Monate bis nicht erreicht (NR)].

Die Studie von Shaw et al. ^[8] folgt einer kürzlich von Ou und Kollegen veröffentlichten globalen Phase-II-Studie zu Alectinib (NP28673); ^[9] Letztere untersuchten die Sicherheit und Aktivität von Alectinib in einer Kohorte von 138 Crizotinib-resistenten, ALK-positiven Lungenkrebspatienten. Unter 122 Patienten mit messbarer Krankheit gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST Version 1.1) betrug die ORR unter Alectinib 50%, einschließlich einer ORR von 45% bei den Patienten, die zuvor mit Crizotinb und Chemotherapie behandelt wurden. Wichtig und ähnlich wie in der obigen NP28761-Studie war das mediane PFS unter Alectinib in der globalen Studie 8, 9 Monate (95% CI, 5, 6–11, 3 Monate), einschließlich eines medianen PFS von 13, 0 Monaten (95% CI, 5, 5 Monate bis NR). bei chemotherapie-naiven Patienten.

Insgesamt sind die Studien NP28761 und NP28673 aus mehreren Gründen wichtig. Erstens bildeten sie zusammen mit einer ersten Dosisfindungsstudie zu Alectinib ^[6] die Grundlage für die kürzlich erfolgte Zulassung von Alectinib in den Vereinigten Staaten. Insbesondere ist Alectinib jetzt für die Behandlung von ALK-umgeordnetem Lungenkrebs zugelassen, der zuvor mit Crizotinib behandelt wurde. Dies dient zur Erweiterung des Armamentariums für ALK-positive NSCLC. Zweitens bestätigt die signifikante Antitumoraktivität von Alectinib in den obigen Studien die Annahme, dass ALK-positive Lungenkrebserkrankungen nach Behandlung und Fortschreiten von Crizotinib ALK-abhängig bleiben und dass diese Tumoren immer noch anfällig für ALK-direkte Therapien sind. Drittens könnten diese Studien einen Paradigmenwechsel in der Herangehensweise von Klinikern an das Management von Hirnmetastasen bei Patienten mit ALK-positivem Lungenkrebs bewirken.

Das Zentralnervensystem (ZNS) hat sich als wichtiger Krankheitsort bei ALK-positivem Lungenkrebs herausgestellt. In der Tat können verschiedene Stellen entlang der Neuroachse betroffen sein, einschließlich des Gehirnparenchyms, der Leptomeninges und / oder des Rückenmarks selbst. ^[10] Bei Patienten mit neu diagnostizierter metastasierender Erkrankung wurden bei fast 30% der ALK-positiven Patienten Hirnmetastasen berichtet. ^[4] Während Crizotinib mit einer mäßigen Kontrolle intrakranieller Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde ^{[11], ist} das ZNS auch die häufigste Rückfallstelle bei Crizotinib. ^[12] Dies wurde im Allgemeinen auf eine relativ schlechte Penetration von Crizotinib in das ZNS zurückgeführt. ^[13]

Präklinisch erzeugt Alectinib in Tiermodellen hohe ZNS-Plasma-Verhältnisse und eine beeindruckende Aktivität bei intrakraniellen Erkrankungen. ^[14] In den Studien NP28761 und NP28673 waren bei Studienbeginn bei etwa 60% der Crizotinib-resistenten Patienten Hirnmetastasen vorhanden. ^{[8, 9]} Beeindruckend war, dass bei Patienten mit messbaren intrakraniellen Metastasen zu Studienbeginn die intrakraniellen ORRs in diesen Studien 75% ^[8] bzw. 57% ^[9] betrugen. Hohe intrakranielle Ansprechraten wurden auch bei Patienten ohne Vorgeschichte einer ZNS-gerichteten Strahlentherapie beobachtet. Es ist zu beachten, dass bei Patienten ohne messbare ZNS-Läsionen nur eine vollständige Auflösung aller Läsionen als Reaktion betrachtet wird. Bei der Einbeziehung von Patienten mit messbaren und nicht messbaren ZNS-Läsionen haben Shaw et al. berichteten über eine intrakranielle ORR von 40% ^[8], während Ou und Kollegen eine intrakranielle ORR von 42, 9% berichteten. ^[9] Über die in den Studien NP28761 und NP28673 beschriebene intrakranielle Aktivität hinaus haben andere Forscher signifikante klinische und radiologische Reaktionen auf Alectinib bei ALK-positiven Patienten mit leptomeningealer Erkrankung beschrieben. ^{[15, 16]} Zusammengenommen etablieren solche Ergebnisse Alectinib als wirksamen, ZNS-durchdringbaren ALK-Inhibitor und werfen wichtige Fragen hinsichtlich des optimalen Managementansatzes für ALK-positive Patienten mit Hirnmetastasen auf.

In der Vergangenheit konzentrierte sich das Management von ZNS-Metastasen bei NSCLC auf die Verwendung lokaler Therapien wie chirurgische Resektion, Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) und / oder stereotaktische Radiochirurgie (SRS). Solche Techniken, insbesondere WBRT, können jedoch mit einer signifikanten Morbidität verbunden sein, einschließlich einer späten Neurotoxizität. ^{[17] Die} Vermeidung einer solchen Toxizität wird immer wichtiger, da das mediane Gesamtüberleben für ALK-positive Patienten mit Hirnmetastasen nach einer kürzlich durchgeführten Serie mehr als vier Jahre beträgt. ^[18] Die hohen intrakraniellen Ansprechraten bei ALK-positiven Patienten, die mit Alectinib behandelt wurden, deuten darauf hin, dass solche lokalen Therapien bei einigen Patienten möglicherweise zugunsten einer medizinischen Therapie verschoben werden können. In Zukunft sollten klinische Studien mit ALK-Inhibitoren sorgfältige, prospektive Bewertungen und Definitionen der ZNS-Antitumoraktivität beinhalten, um besser zu charakterisieren, welche Populationen am wahrscheinlichsten von einer gezielten Therapie im Vergleich zu lokalen Therapien für ZNS-Metastasen profitieren.

Im weiteren Sinne wirft die Aktivität von Alectinib wichtige Fragen hinsichtlich der optimalen Auswahl von ALK-Inhibitoren in der Crizotinib-resistenten Umgebung auf. Derzeit befinden sich mindestens sieben verschiedene ALK-Inhibitoren der nächsten Generation in der klinischen Entwicklung. ^[19] Sowohl Ceritinib als auch Alectinib sind jetzt in den USA für diese Indikation zugelassen, und Brigatinib hat von der US-amerikanischen FDA die Auszeichnung für eine bahnbrechende Therapie erhalten. Bisher wurden keine klinischen Studien durchgeführt, in denen ALK-Inhibitoren der nächsten Generation direkt verglichen wurden, und Vergleiche zwischen verschiedenen Wirkstoffen sollten im Allgemeinen mit Vorsicht betrachtet werden. Dennoch können drei Schlüsselfaktoren diese ALK-Inhibitoren der nächsten Generation im Laufe der Zeit unterscheiden: (I) ZNS-Aktivität; (II) Aktivitätsspektrum gegen ALK-Resistenzmutationen; (III) und Toxizitätsprofile.

Wie oben ausgeführt, wurde Alectinib mit intrakraniellen ORRs von 52–75% in Verbindung gebracht. ^{[6, 8, 9]} Im Gegensatz dazu betrug die intrakranielle ORR in einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Analyse von ALK-positiven Patienten mit messbaren Hirnmetastasen, die in der Phase-I-ASCEND-1-Studie mit Ceritinib behandelt wurden, 29, 2%. ^[20] Über die ZNS-Aktivität hinaus haben ALK-Inhibitoren der nächsten Generation in präklinischen Modellen auch leicht unterschiedliche Aktivitätsspektren gegen ALK-Resistenzmutationen gezeigt. ^[21–23] Daher kann das Vorhandensein oder Fehlen spezifischer ALK-Resistenzmutationen in Zukunft die Auswahl von ALK-Inhibitoren der nächsten Generation leiten. Ein weiterer Schlüsselfaktor sind die Toxizitätsprofile dieser Wirkstoffe. In den NP28761- und NP28673-Studien zur Bewertung von Alectinib waren Verstopfung (33–36%), Müdigkeit (26–33%), Myalgie (23–24%) und periphere Ödeme (23–24%) die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE). 25%), aber diese waren meistens Klasse 1–2. ^{[8, 9]} In der nordamerikanischen Studie (NP28761) benötigten 16% der Patienten eine Reduzierung der Alectinib-Dosis, ^[8] während 21% in der globalen Phase-II-Studie (NP28673) eine Dosisreduktion / -unterbrechung benötigten. ^[9] Umgekehrt erforderte in der Phase-I-Studie mit Ceritinib mehr als die Hälfte der Patienten (62%), die einmal täglich 750 mg (die derzeit von der FDA zugelassene Dosis) erhielten, eine Dosisreduktion. ^[24] Ceritinib war auch mit hohen Raten an gastrointestinaler Toxizität assoziiert, einschließlich Übelkeit (82%), Erbrechen (65%) und Durchfall (75%). Darüber hinaus wurden bei Patienten, die Ceritinib erhielten, bei 21% bzw. 11% Erhöhungen vom Grad 3 alt = " und AST beobachtet.

Zusammenfassend war das Gebiet des ALK-positiven Lungenkrebses eine der großen Erfolgsgeschichten im Zeitalter gezielter Therapien. In weniger als einem Jahrzehnt nach der ersten Entdeckung von ALK-Umlagerungen bei NSCLC verfügen wir nun über drei zielgerichtete Therapeutika, die von der US-amerikanischen FDA zugelassen wurden. Die nächste Herausforderung wird jedoch darin bestehen, Vergleichsstudien mit ALK-Inhibitoren durchzuführen, um die optimale Auswahl und Sequenzierung solcher Wirkstoffe zu bestimmen. Eine solche Studie, die ALEX-Studie, läuft derzeit. Diese Phase-III-Studie randomisiert behandlungsnaive, ALK-positive NSCLC-Patienten, die entweder Alectinib oder Crizotinib erhalten (NCT02075840). Diese Studie hat die Registrierung abgeschlossen und wir warten gespannt auf die endgültigen Ergebnisse. Parallel dazu sind translationale Forschungsanstrengungen von entscheidender Bedeutung, um ein tieferes Verständnis der Resistenzmechanismen gegen ALK-Inhibitoren der nächsten Generation und der möglichen Auswirkungen dieser Resistenz auf die Sequenzierung in der Klinik zu erlangen.