24. September 2012 - Laut einer vorläufigen Studie, die online am 6. September in Blood veröffentlicht wurde, kann eine vollständige und haploidentische Knochenmarktransplantation die Sichelzellenkrankheit (SCD) bei Erwachsenen heilen, wenn sie nach dem Eingriff mit hochdosiertem Cyclophosphamid kombiniert wird.
Die Organe von Erwachsenen mit schwerer SCD sind typischerweise zu geschädigt, um dem myeloablativen Konditionierungsschema standzuhalten, das typischerweise für eine allogene Knochenmarktransplantation verwendet wird. Darüber hinaus ist die Erfolgswahrscheinlichkeit größer, wenn das Knochenmark ein vollständiges HLA-Match ist, aber es ist schwierig, kompatible Spender in der schwarzen Gemeinschaft zu finden, in der 1 von 400 Personen an SCD leidet.
Javier Bolaños-Meade, Associate Professor für Onkologie am Programm für hämatologische Malignome und Knochenmarktransplantation, Abteilung für Onkologie, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center und Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland und Kollegen führten eine kleine klinische Studie durch, in der Erwachsene mit schwerer SCD einem schonenderen Konditionierungsschema vor der Transplantation ausgesetzt wurden, gefolgt von hochdosiertem Cyclophosphamid nach der Transplantation, um das Risiko für eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) zu verringern. Ihre Hypothese war, dass die Ergebnisse mit haploidentischem Knochenmark genauso gut sein könnten wie mit vollständig angepasstem Knochenmark, wenn die Patienten nach der Transplantation Cyclophosphamid erhalten.
SCD ist das Ergebnis einer Punktmutation an Aminosäureposition 6 im Beta-Globin-Gen, die dazu führt, dass Erythrozyten unter sauerstoffarmen Bedingungen sicheln und die Mikrozirkulation behindern. Prophylaktische Antibiotika aus dem Säuglingsalter, Bluttransfusionen, Betäubungsmitteln und Hydroxyharnstoff zur Erhöhung der Population nicht Sichelzellen haben die Lebensdauer verlängert und schmerzhafte Krisen verhindert oder behandelt. Wiederholte Bluttransfusionen haben jedoch zu Antikörperreaktionen gegen viele Blutgruppen geführt, was das Finden einer Übereinstimmung erschwert. Trotz dieser Fortschritte sterben die meisten Patienten an Organschäden, die das Risiko für Schlaganfall, avaskuläre Nekrose, Infektionen, Lungenerkrankungen, Nierenversagen und tiefe Venenthrombose erhöhen.
"Es bleibt eine Herausforderung, für alle Patienten, die davon profitieren könnten, gut passende Spender zu finden, und dieses Problem ist besonders akut für Minderheiten, die in Markregistern möglicherweise unterrepräsentiert sind. Die meisten Patienten haben nicht übereinstimmende oder halb passende Familienmitglieder, aber historisch gesehen Toxizität. Insbesondere die GVHD war einschränkend und machte eine haploidentische Transplantation für viele Patienten unpraktisch. "David Porter, MD, Professor in der Abteilung für Hämatologie-Onkologie und Direktor für Blut- und Marktransplantation im Abramson Cancer Center an der Universität von Pennsylvania, Philadelphia, sagte Medscape Medical News. Dr. Porter war nicht an der Studie beteiligt.
Die Forscher untersuchten 19 Patienten mit schwerer Erkrankung auf haploidentische oder vollständig übereinstimmende Verwandte ersten Grades, die bereit waren, Knochenmark zu spenden. Zwei Patienten fanden keine Übereinstimmungen, drei hatten vollständig übereinstimmende Geschwister und elf hatten haploidentische Verwandte. Das Alter der Empfänger lag zwischen 15 und 46 Jahren.
Die "nicht myeloablative Knochenmarktransplantationsplattform" vor der Transplantation bestand aus niedrig dosiertem Antithymozytenglobulin, niedrig toxischem Fludarabin und Cyclophosphamid sowie niedrig dosierter Ganzkörperbestrahlung.
Die Patienten erhielten an den Tagen 3 und 4 nach der Transplantation eine GVHD-Prophylaxe und ein Antirejektionsschema, bestehend aus hochdosiertem Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil und Tacrolimus oder Sirolimus. Cyclophosphamid zerstört die Erythrozyten des Empfängers und schont hämatopoetische Stammzellen des Spenders.
Elf der 17 Patienten antworteten: Drei der 11 hatten vollständig passende Transplantationen und 8 hatten haploidentische Transplantationen. Alle 11 hatten keine Schmerzkrisen und 10 hatten keine Anämie.
Das mediane Follow-up betrug 711 Tage (Bereich 224 - 1981 Tage). Die Forscher maßen den Chimärismus im peripheren Blut an den Tagen 30, 60, 180 und 360. Fünf Patienten mit haploidentischen Transplantationen waren zu vollständigen Spenderchimären geworden, die keine Immunsuppression benötigten. Ein sechster haploidentischer Patient war nach 6 Monaten eine> 95% ige Spenderchimäre.
Fünf Patienten waren gemischte Chimären, hatten jedoch ähnlich wie die vollständigen Chimären weniger Schmerzkrisen, weniger Hämolyse und weniger Transfusionen. Das Transplantat etablierte sich bei 6 der Patienten nicht, was durch das Fehlen von Spender-DNA in 2 aufeinanderfolgenden Kontrollen im Abstand von mehr als einer Woche angezeigt wurde.
Es gab keine Todesfälle oder unerwarteten Toxizitäten in der Studienpopulation, obwohl alle Patienten Schmerzen hatten. Einige Teilnehmer erkrankten an Infektionen, und ein einzelner Patient entwickelte eine GVHD in der Gesichtshaut, die sich jedoch von selbst auflöste. Drei Patienten entwickelten ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, das ohne neurologische Schädigung verschwand.
"[W] wir haben bestätigt, dass ein vollständiger Spenderchimärismus nicht erforderlich ist, um die Symptome zu verbessern, da Patienten mit gemischtem Chimärismus eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome zeigten", schreiben die Forscher. Zukünftige Experimente werden versuchen, die Transplantationsrate zu erhöhen, indem mehr Stammzellen transplantiert und verschiedene Immunsuppressiva verwendet werden.
"Dieser Ansatz hat das Potenzial, auf alle Krankheiten anwendbar zu sein, bei denen Patienten von allogenen Transplantationen profitieren können und gut abgestimmte Spender nicht ohne weiteres verfügbar sind", sagte Dr. Porter gegenüber Medscape Medical News.
Vier Mitautoren sind Erfinder einer Patentanmeldung zur "Verwendung von hochdosierten Oxazaphosphorin-Arzneimitteln nach Transplantation zur Verringerung der Transplantatabstoßung". Ein Mitautor war in einem wissenschaftlichen Beirat für Hemaquest tätig. Die anderen Autoren und Dr. David Porter haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Blut. Online veröffentlicht am 6. September 2012. Zusammenfassung
