LONDON, Vereinigtes Königreich - Der Zusatz eines langwirksamen intravenösen Calcimimetikums AMG416 zur Standardversorgung verbessert das Management des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Hämodialysepatienten.
"AMG416 hat eine sehr lange Wirkdauer, was bedeutet, dass es am Ende einer Dialysesitzung verabreicht werden kann und bis zur nächsten Sitzung aktiv bleibt", sagte John Cunningham, DM, vom University College London, Großbritannien, während eine Pressekonferenz hier auf dem 52. Kongress der European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association.
"Dies sollte alle Compliance-Probleme, die wir mit oralen Wirkstoffen haben, vollständig überwinden, da das Medikament von Mitarbeitern der Dialyseeinheit verabreicht wird", fügte er hinzu.
Nebenaktivität der Nebenschilddrüse kann bei Dialysepatienten zu einem echten Problem werden, da sie das Skelett schwächt und das Frakturrisiko erhöht, erklärte Dr. Cunningham. "Das Milieu, das bei chronischen Nierenerkrankungen auftritt, begünstigt auch die Verkalkung des Weichgewebes, insbesondere im Gefäßsystem, was wahrscheinlich stark mit dem sehr hohen Sterblichkeitsrisiko dieser Patienten verbunden ist."
Dr. Cunningham und sein Team führten zwei parallele randomisierte Phase-3-Placebo-Kontrollstudien durch, die 26 Wochen dauerten.
Insgesamt 1023 Hämodialysepatienten mit mittelschwerem bis schwerem sekundären Hyperparathyreoidismus - definiert als Nebenschilddrüsenhormonspiegel über 400 pg / ml - wurden randomisiert nach Behandlungsstandard, der Phosphatbinder und aktive Vitamin-D-Verbindungen umfasste, oder nach Behandlungsstandard plus AMG416.
Hyperparathyreoidismus
In der AMG416-Gruppe erreichten mehr Patienten als in der Standardgruppe eine Reduktion des Nebenschilddrüsenhormons von mindestens 30%, was der primäre Endpunkt der Studie war (74, 7% gegenüber 8, 9%).
In der AMG416-Gruppe erreichten mehr Patienten als in der Standardgruppe einen Nebenschilddrüsenspiegel von 300 pg / ml oder weniger (51, 5% gegenüber 5, 0%).
"Die dramatische Verringerung der Nebenschilddrüse, die wir in der AMG416-Gruppe beobachteten, war in Bezug auf Geschlecht, Rasse sowie bei Personen über und unter 65 Jahren ähnlich und unabhängig von der Schwere der Erkrankung zu Studienbeginn", berichtete Dr. Cunningham.
Darüber hinaus wurde bei der Mehrzahl der mit AMG416 behandelten Patienten eine Verringerung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) 23 beobachtet. Dies ist möglicherweise wichtig, da hohe FGF23-Spiegel stark mit unerwünschten kardiovaskulären Ergebnissen, einschließlich Mortalität, verbunden sind, erklärte Dr. Cunningham.
Es gab einen leichten Abfall des mittleren Serumcalciumspiegels, "aber es gab einige Patienten, deren Serumcalcium ziemlich stark abfiel", berichtete er. "Dies ist etwas, das sehr sorgfältig beobachtet werden muss, da übermäßige Stürze des Serumcalciums möglicherweise sehr gefährlich sein können."
Er wies jedoch darauf hin, dass die Kalziumbeladung bei Hämodialysepatienten ein viel häufigeres Problem darstellt als ein niedriger Kalziumspiegel im Serum, und im Allgemeinen ist es wahrscheinlich, dass ein durch AMG416 hervorgerufener geringfügiger Abfall des Kalziums für Patienten vorteilhaft ist.
Es gab auch eine signifikante Abnahme des Serumphosphats. Aber wie bei Serumcalcium ist jeder Abfall des Serumphosphats wahrscheinlich vorteilhaft, da Hämodialysepatienten typischerweise eine hohe Phosphatbelastung aufweisen.
Die günstigen Wirkungen von AMG416 auf das Stoffwechselprofil wurden während der 26-wöchigen Studie aufrechterhalten.
"Die metabolischen Veränderungen, die wir mit AMG416 gesehen haben, sind potenziell positiv für die Patientenergebnisse, aber wir wissen noch nicht, ob diese Effekte zu etwas führen, das für den Patienten wirklich wichtig ist", warnte Dr. Cunningham. "Das ist die kritische Frage, die wir hier noch beantworten müssen."
Die Rate unerwünschter Ereignisse war in beiden Gruppen sehr hoch, wie bei Hämodialysepatienten erwartet, in der AMG416-Gruppe jedoch geringfügig höher als in der Standardgruppe (92% gegenüber 80%).
Kopf-an-Kopf-Vergleich
Ein Kopf-an-Kopf-Vergleich zwischen dem oralen Calcimimetikum Cinacalcet und der intravenösen Formulierung wurde abgeschlossen. Die Ergebnisse werden voraussichtlich noch in diesem Jahr veröffentlicht.
Die meisten Calcimimetika wirken sehr kurz, da Peptide durch verschiedene zirkulierende Peptidasen sehr schnell metabolisiert werden können. Im Gegensatz dazu "ist AMG416 ein kleines synthetisches Peptid und hat eine Struktur, die es praktisch resistent gegen diese zirkulierenden Peptidasen macht", erklärte Dr. Cunningham.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wird das Calcimimetikum über die Nieren ausgeschieden. "Bei Dialysepatienten wird es jedoch nur durch Dialyse ausgeschieden, sodass die Werte bis zur nächsten Sitzung stabil bleiben" und dann abnehmen, sagte er gegenüber Medscape Medical News.
"Diese Strategie soll die Compliance der Patienten verbessern. Sie wird im Gegensatz zu oralen Calcimimetika dreimal pro Woche nach der Dialyse verabreicht", sagte Dr. Magdi Yaqoob vom Queen Mary's College der University of London, Großbritannien.
Es wurde angenommen, dass die verschiedenen gastrointestinalen Nebenwirkungen, die bei oralen Calcimimetika beobachtet werden, durch intravenöse Verabreichung des Arzneimittels abgeschwächt werden. Leider sei dies nicht der Fall, fügte er hinzu.
"Mein Hauptanliegen ist, dass AMG416 aufgrund seiner langen Halbwertszeit die Nebenschilddrüse während der interdialytischen Periode konsistent überdruckt und die tägliche Variabilität der Nebenschilddrüse verliert", sagte Dr. Yaqoob gegenüber Medscape Medical News.
Theoretisch könnte dies eine adynamische Knochenerkrankung verursachen oder verschlimmern und die Gefäßverkalkung fördern.
Wie Dr. Cunningham sagte, "müssen die Nebenschilddrüsenwerte möglicherweise eher monatlich als seltener gemessen werden", wie in internationalen Richtlinien empfohlen, erklärte Dr. Yaqoob.
Und "wenn AMG416 die Lizenz erhält, weit verbreitet zu sein", könnte ein Nachtrag zu den aktuellen Richtlinien erforderlich sein, fügte er hinzu.
Diese Studie wurde von Amgen finanziert. Dr. Cunningham war Berater von Amgen, Shire, Cytochroma, FMC, Vifor und Pfizer. und hat Unterstützung von Amgen erhalten. Dr. Yaqoob hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Europäische Nierenvereinigung - Europäische Vereinigung für Dialyse und Transplantation (ERA-EDTA) 52. Kongress: Abstract LBA-3558. Präsentiert am 29. Mai 2015.
