Eine Langzeitbehandlung mit einem Bisphosphonat verschlechtert die Mechanismen zur Stärkung der Frakturresistenz, die zu einem gesunden Knochen beitragen, und schafft die Voraussetzungen für das seltene, aber katastrophale Risiko, dass Patienten eine atypische Femurfraktur (AFF) entwickeln, wenn die Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe den empfohlenen Grenzwert überschreitet von 3 bis 5 Jahren, zeigen neue Forschungsergebnisse.
"Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass ein längerer Gebrauch von Bisphosphonaten Menschen einem Risiko für AFF aussetzen kann, einen Bruch im Oberschenkelschaft, der als Folge eines geringen bis gar keinen Traumas auftreten kann", so Dr. Eve Donnelly, Assistenzprofessorin für Materialien Wissenschaft und Technik an der Cornell University, Ithaca, New York, heißt es in einer Pressemitteilung ihrer Institution.
"Durch die Reduzierung des Umsatzes können Bisphosphonate die Härtungsmechanismen im kortikalen Knochen beeinträchtigen, die als wichtige Hindernisse für klinische Frakturen bei gesundem Knochen fungieren", fügen sie und ihre Kollegen in ihrem Artikel hinzu, der online am 31. Juli in den Proceedings der National Academy of Sciences veröffentlicht wurde.
"So kann unsere Arbeit … Richtlinien für den Zeitpunkt und die Dauer der Behandlung von Patienten mit Frakturrisiko enthalten", heißt es in dem Bericht.
Die US-amerikanische Food and Drug Administration empfiehlt Patienten, Bisphosphonate 3 bis 5 Jahre lang zu verwenden, gefolgt von einer Neubewertung ihres Risikos. Dr. Donnelly macht deutlich, dass ihre Studie nicht vorschlägt, die Behandlung mit Bisphosphonat abzuschaffen. Studien haben das AFF-Risiko bei Bisphosphonat-Anwendern auf 1 bis 10 von 10.000 geschätzt und gezeigt, dass der Nutzen von Bisphosphonaten das AFF-Risiko weiterhin bei weitem überwiegt.
"Das ist eine der Vorsichtsmaßnahmen, die ich mitteilen möchte", fügt Dr. Donnelly hinzu. "Was wir beobachtet haben, ist wirklich das Ergebnis einer Langzeitbehandlung, weit über das hinaus, was die FDA derzeit für diese Medikamente empfiehlt. Unsere Arbeit erklärt einige der zugrunde liegenden Mechanismen von AFFs und kann die Verfeinerung von Dosierungsplänen für Patienten mit einem Risiko von Fragilitätsbrüche."
Die Forschung wurde von einem Team von Forschern der Cornell University, der Weill Cornell Medicine und des Hospital for Special Surgery in New York durchgeführt. Sie verglichen sowohl die Zusammensetzung als auch die mechanischen Eigenschaften von Knochenbiopsien, die von Patienten unter Bisphosphonat-Behandlung, die einen AFF entwickelt hatten, entnommen wurden, mit denen von Biopsien, die von Patienten entnommen wurden, die eine typische osteoporotische Fraktur entwickelt hatten, entweder während oder außerhalb der Behandlung mit einem Bisphosphonat.
"Biopsien des proximalen femoralen kortikalen Knochens neben der Frakturstelle wurden von Frauen nach der Menopause während einer Frakturreparaturoperation oder einer totalen Hüftendoprothese entnommen", erklären sie. Insgesamt 33 Patienten hatten sich einer Frakturreparatur unterzogen und 17 hatten sich einer totalen Hüftendoprothese unterzogen.
Die Patienten wurden einer von fünf Behandlungsgruppen zugeordnet: diejenigen, die einen AFF hatten, während sie ein Bisphosphonat erhielten; diejenigen, die während der Bisphosphonat-Therapie eine typische Fraktur entwickelten; diejenigen, die ein Bisphosphonat einnehmen, aber dennoch eine Art von Fraktur hatten; diejenigen, die kein Bisphosphonat einnahmen und auch eine typische Fraktur hatten; und diejenigen, die kein Bisphosphonat einnahmen und keine Fraktur hatten.
Die Behandlungsdauer unterschied sich weder zwischen den Gruppen unter aktiver Therapie noch das Alter derjenigen, die einen AFF entwickelten, signifikant von den anderen Gruppen.
Einige der Frauen in der Studie hatten jedoch über 8 Jahre lang Bisphosphonate verwendet.
Die Forscher stellten zunächst fest, dass Biopsien von Patienten, die einen AFF entwickelt hatten, Hinweise auf eine erhöhte Gewebemineralisierung zeigten.
Wie Dr. Donnelly erklärt, ist die Tatsache, dass Knochen von Frauen mit AFF härter und mineralisierter waren als Knochen von Frauen, die mit Bisphosphonat behandelt wurden und eine typische osteoporotische Fraktur hatten, auf die Verlangsamung der Resorption von altem Knochen zurückzuführen - dem Hauptwirkungsmechanismus für alle Bisphosphonate, worauf normalerweise Umbau und das Wachstum von neuem Knochen folgen.
Durch die Verlangsamung der Resorption stören Bisphosphonate jedoch den normalen Umbauprozess und im Laufe der Zeit altert der vorhandene Knochen und wird zunehmend spröde.
Darüber hinaus ergab eine Reihe von Bildgebungsstudien, dass Knochengewebe von Patienten mit einer Langzeit-Bisphosphonat-Langzeittherapie im Vergleich zu Knochen von Patienten, die keiner Bisphosphonat-Therapie ausgesetzt waren, auch Anzeichen einer erhöhten Mineralisierung aufwies.
"Die beobachtete größere mittlere Mineralisierung in den Cortices von Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt wurden, steht im Einklang mit einer höheren Gewebereife, die sich aus einer verringerten Umgestaltung ergibt", beobachten die Forscher.
Der andere Defekt im Knochen, der auf die langfristige Verwendung von Bisphosphonat zurückzuführen ist, betraf die "Rissablenkung" - die Fähigkeit des Knochens, die Ausbreitung eines mikroskopischen Risses zu verhindern und zu einem Bruch zu führen.
"Knochen weisen normalerweise eine natürliche Variabilität der Mineralisierung im Gewebe auf, was dazu beitragen kann, Risse zu beseitigen", bemerkt Dr. Donnelly. "[Aber] wenn Sie die Mineralisierung erhöhen, können Sie dazu neigen, diese natürliche Variation zu verlieren."
Wie die Forscher hervorheben, treten AFFs häufig im Zusammenhang mit prodromalen Schmerzen auf und neigen dazu, einen Stresskallus zu bilden.
Dies ist ein Zeichen dafür, dass AFFs wahrscheinlich Spannungsbrüche sind, die durch Ermüdungsbelastung verursacht werden.
"Die verringerte Rissinitiationszähigkeit in Kombination mit einem höheren Mineralisierungsgrad und einem verringerten Umsatz aufgrund der Bisphosphonatbehandlung steht im Einklang mit einem Ermüdungsbruch", schreiben die Forscher.
"Diese Studie legt nahe, dass eine Verringerung des Knochenumsatzes durch eine langfristige antiresorptive Behandlung nicht nur die nanoskaligen Materialeigenschaften des Knochens verändert, sondern auch die Zähigkeit auf der Längenskala von Hunderten von Mikrometern durch Verringerung der extrinsischen und intrinsischen Zähigkeitsmechanismen beeinflusst", fügen die Forscher hinzu.
Zwischen 2008 und 2012 sank der Einsatz der Bisphosphonat-Therapie um 50%, da die Patienten Bedenken hinsichtlich Nebenwirkungen einschließlich des AFF-Risikos hatten.
Dr. Donnelly berichtet über keine relevanten finanziellen Beziehungen. Angaben für die Mitautoren sind im Papier aufgeführt.
Proc Natl Acad Sci. Online veröffentlicht am 31. Juli 2017. Artikel
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