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Neue Wirkstoffklasse Kann Bei Asthma Und COPD Sicher Und Wirksam Sein

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Neue Wirkstoffklasse Kann Bei Asthma Und COPD Sicher Und Wirksam Sein
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Anonim

Ein einzigartiges inhalatives Medikament, RPL554, war als Bronchodilatator, Bronchoprotektor und entzündungshemmendes Medikament bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma wirksam und gut verträglich, wie aus explorativen klinischen Studien hervorgeht.

Die Ergebnisse wurden online am 24. Oktober in der Lancet Respiratory Medicine veröffentlicht.

RPL554 ist ein dualer Inhibitor, der die Aktivität von 2 Phosphodiesteraseenzymen blockiert: Phosphodiesterase 3 (PDE3) und PDE4.

Die Standardbehandlung für Asthma oder COPD umfasst typischerweise einen inhalierten Bronchodilatator und ein entzündungshemmendes Glucocorticosteroid. Schwere Formen dieser Krankheiten sprechen jedoch häufig nicht auf diese Pharmakotherapie an. Langwirksame β2-Agonisten können sogar Asthmasymptome verschlimmern, und Kortikosteroide können erhebliche nachteilige Auswirkungen haben.

"Wir brauchen dringend neue wirksame Therapien für COPD-Patienten, die auf unterschiedliche Behandlungspfade abzielen", sagte Professor Jadwiga A. Wedzicha vom University College London, Großbritannien, und Autor eines begleitenden Kommentars gegenüber Medscape Medical News. "Derzeit haben wir Bronchodilatatoren, die entweder langwirksame Beta-Agonisten oder langwirksame Antimuskarinika sind, und inhalierte Kortikosteroide."

Die Forscher führten daher in den Niederlanden, Italien und im Vereinigten Königreich vier klinische Proof-of-Concept-Studien durch, um die bronchodilatatorische und entzündungshemmende Wirksamkeit und Sicherheit von RPL554 zu bestimmen.

Studie 1 war eine Sicherheitsstudie, die zwischen Februar 2009 und Januar 2013 durchgeführt wurde. Die Forscher wiesen 18 gesunden Männern zufällig 1: 1: 1 zu, um eine inhalative Dosis von vernebeltem RPL554 (0, 003 mg / kg oder 0, 009 mg / kg) oder Placebo zu erhalten.

Die Studie umfasste auch eine offene, adaptive Phase, in der 6 nicht rauchende Männer mit leichtem allergischem Asthma Einzeldosen von RPL554 erhielten (3 erhielten 0, 009 mg / kg und 3 erhielten 0, 018 mg / kg). Um die Sicherheit, Bronchodilatation und Bronchoprotektion zu bewerten, nahmen die Forscher weitere 10 Männer mit leichtem allergischem Asthma auf, die nach dem Zufallsprinzip Placebo oder RPL554 (0, 018 mg / kg) erhielten.

Studie 2 war eine placebokontrollierte Einzelblindstudie (maskierte Patienten) an 12 Männern mit klinisch stabilem Asthma. Die Forscher testeten die Reproduzierbarkeit der bronchodilatatorischen Reaktion auf vernebeltes RPL554, 0, 018 mg / kg täglich, an 6 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Wirksamkeit war der primäre Endpunkt und die Sicherheit war ein sekundärer Endpunkt.

Studie 3 war eine offene, placebokontrollierte Crossover-Studie, in der die Sicherheit und die bronchodilatatorische Wirksamkeit von RPL554 (0, 018 mg / kg) bei 12 Männern mit leichter bis mittelschwerer COPD untersucht wurden.

Studie 4 war eine placebokontrollierte Crossover-Studie an 21 gesunden Männern. Die Forscher untersuchten die Wirkung von RPL554 (0, 018 mg / kg) auf die Lipopolysaccharid-induzierte Infiltration entzündlicher Zellen im induzierten Sputum. Sicherheit war ein sekundärer Endpunkt.

Für jede Studie analysierten die Forscher Daten mit einer Intention-to-Treat-Population, und die Teilnehmer und Kliniker waren für die Behandlungszuweisung blind, sofern nicht anders angegeben.

RPL554 scheint sicher und effektiv zu sein

RPL554 wurde insgesamt gut vertragen. Placebo- und Aktivbehandlungsgruppen hatten die gleiche Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, die im Allgemeinen mild waren.

"Obwohl andere PDE4-Inhibitoren bei oraler Gabe gastrointestinale Nebenwirkungen verursachen können, wurde bei keiner der in diesen Studien getesteten RPL554-Dosen über eine Dosis berichtet", sagte der leitende Forscher Professor Clive Page, MD vom King's College London, Großbritannien, in einer Pressemitteilung in einer Zeitschrift.

In Studie 1 hatten Teilnehmer mit Asthma eine schnelle Bronchodilatation mit RPL554 mit einem Anstieg des erzwungenen Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) von 520 ml nach 1 Stunde (95% -Konfidenzintervall [CI], 320 - 720 ml; P <0, 0001).. Die provokative Methacholinkonzentration, die einen 20% igen Abfall des FEV1 verursachte, war im Vergleich zu Placebo um 1, 5 doppelte Dosen (95% CI, 0, 63 - 2, 28 Dosen; P = 0, 004) für RPL554 erhöht.

In Studie 2 war RPL554 mit einem ähnlichen maximalen mittleren Anstieg von FEV1 gegenüber Placebo 6 Stunden nach der Dosierung am Tag 1 (555 ml; 95% CI, 442 - 668 ml), Tag 3 (505 ml; 95% CI, 392 - assoziiert) 618 ml) und Tag 6 (485 ml; 95% CI, 371–598 ml; Gesamt-P <0, 0001) bei Patienten mit Asthma.

Patienten mit COPD, die an Studie 3 teilnahmen, hatten als Reaktion auf RPL554 einen mittleren maximalen FEV1-Anstieg von 17, 2% ± 5, 2% gegenüber dem Ausgangswert. Diese bronchodilatatorische Reaktion ist mindestens so wirksam wie die von Salbutamol, einem weit verbreiteten β2-Agonisten.

Studie 4 zeigte, dass bei gesunden Personen der Anteil der Neutrophilen im induzierten Sputum 6 Stunden nach der Lipopolysaccharid-Exposition mit RPL554 (0, 018 mg / kg) nicht signifikant niedriger war als mit Placebo, da RPL554 die Neutrophilen (P = 0, 002) und die Gesamtzellen (P = 0, 002) in ähnlichem Maße. Der Prozentsatz der Neutrophilen im Sputum betrug 80, 3% in der RPL554-Gruppe und 84, 2% in der Placebo-Gruppe (Differenz –3, 9%; 95% CI –9, 4% bis 1, 6%; P = 0, 15). Die Hemmung der Bakterienkomponente Lipopolysaccharid durch RPL554 legt jedoch nahe, dass es eine signifikante entzündungshemmende Aktivität aufweist.

Zusätzliche Forschung erforderlich

"Diese Studien geben uns einen Einblick in die möglichen bronchodilatatorischen, bronchoprotektiven und entzündungshemmenden Wirkungen dieses Arzneimittels", sagte Dr. Page in der Pressemitteilung des Journals. "Bisher haben Studien 7 Tage oder weniger gedauert, und es müssen länger anhaltende Wirkungen untersucht werden. Weitere Studien sind erforderlich, um das volle Potenzial dieser neuen Therapie für COPD und Asthma besser zu verstehen."

Dr. Wedzicha, der nicht an den Studien beteiligt war, stellt fest, dass RPL554 "seit einiger Zeit einer der bedeutendsten Fortschritte bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Atemwegsobstruktion sein könnte", stimmt jedoch zu, dass zusätzliche Forschung erforderlich ist.

Zu den Einschränkungen der bisher durchgeführten Studien zählen die kurze Dauer, die geringen Stichprobengrößen, das Open-Label- oder Single-Blind-Design in einigen Studien und die mögliche mangelnde Generalisierbarkeit für Frauen oder andere nicht in die Studien aufgenommene Bevölkerungsgruppen.

Eine sorgfältige Bewertung der kardiovaskulären Wirkungen von RPL554 ist auf längere Sicht wichtig, insbesondere wenn RPL554 eventuell zusammen mit anderen Bronchodilatatoren angewendet wird, da bei Patienten mit COPD häufig eine Herzkomorbidität auftritt. Eine zusätzliche Überwachung auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für eine Infektion mit RPL554 ist ebenfalls erforderlich, da inhalative Kortikosteroide die bakterielle Besiedlung der Atemwege bei Patienten mit COPD erhöhen können.

"Die Daten zeigen ein ermutigendes Sicherheitsprofil, aber bei größeren Studien muss noch mehr an der Sicherheit gearbeitet werden", sagte Dr. Wedzicha gegenüber Medscape Medical News. "RPL554 ist ein sehr vernünftiger Ansatz, da er auf zwei Wege bei COPD abzielt, die für das Fortschreiten der Krankheit und die symptomatischen Belastungen von entscheidender Bedeutung sind."

Verona Pharma hat diese Studien finanziert und unterhält verschiedene finanzielle Beziehungen zu einigen anderen Autoren der Studie, einschließlich aktueller oder früherer Beschäftigungsverhältnisse. Einige der Autoren der Studie berichteten auch über verschiedene finanzielle Angaben, an denen AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Chiesi, Boehringer Ingelheim, Forest, Takeda, Roche, Novartis, Cipla, Almirall und / oder Merck beteiligt waren. Dr. Wedzicha erhielt Honorare für Vorträge oder Beiräte oder beides von Takeda, Novartis, GlaxoSmithKline, Pfizer, Vifor Pharma, Boehringer Ingelheim und Bayer sowie Forschungsstipendien von GlaxoSmithKline, Takeda, Novartis, Johnson & Johnson und Chiesi. Sie hat keine finanziellen Angaben zu Verona Pharma.

Lancet Resp Med. Online veröffentlicht am 25. Oktober 2013. Artikelzusammenfassung, Kommentarauszug

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