SAN ANTONIO, Texas - Omalizumab (Xolair, Roche, Genentech, Novartis) scheint nach neuen Ergebnissen der klinischen Phase-3-Studie bei der Behandlung von chronischer idiopathischer Urtikaria, die gegen Antihistaminika resistent ist, sicher und wirksam zu sein.
"Ich denke, es gibt eine Reihe von Ärzten, die von diesen Daten sehr begeistert sind", sagte der leitende Ermittler Thomas Casale von der Creighton University in Omaha, Nebraska, in einem Interview mit Medscape Medical News.
Die Ergebnisse der als ASTERIA II bekannten Studie wurden heute auf einer Pressekonferenz vor der Präsentation hier auf der Jahrestagung 2013 der American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Die globale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zeigt, dass der derzeit für allergisches Asthma zugelassene monoklonale Immunglobulin E-Antikörper auch die klinischen Symptome einer chronischen Urtikaria verringert.
Die Studie umfasste 323 Patienten mit einer chronischen idiopathischen Urtikaria in der Vorgeschichte von mindestens 6 Monaten. Die Patienten hatten trotz der Verwendung von H 1 -Antihistaminika mindestens 8 aufeinanderfolgende Wochen juckende Nesselsucht.
Die Teilnehmer "passen ziemlich gut zu dem Profil, das wir für diese Patienten sehen", sagte Dr. Casale. "Sie sind in der Regel Erwachsene, in den Vierzigern, die Mehrheit sind Frauen, und die Dauer der Krankheit kann variieren - der Median betrug 3, 3 Jahre, aber 1 Patient hatte ihn über 60 Jahre lang."
Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip 3 subkutane Injektionen in 4-wöchigen Intervallen von entweder Omalizumab 75 mg, 150 mg, 300 mg oder Placebo. Es folgte ein 16-wöchiger Beobachtungszeitraum.
Der primäre Endpunkt war die Änderung des wöchentlichen Juckreiz-Schweregrad-Scores von der Grundlinie auf Woche 12. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheit, Ödeme, Nesselsucht und Lebensqualität.
Während der gesamten Behandlungs- und Nachbeobachtungszeit durften die Patienten ihre reguläre Antihistamin-Therapie fortsetzen, und sie durften auch Antihistaminika zur Rettung einnehmen.
Der Ausgangswert für den Schweregrad des Juckreizes betrug in allen Studiengruppen etwa 14.
Tabelle. ASTERIA II: Mittlere Änderung des wöchentlichen Juckreiz-Schweregrads gegenüber dem Ausgangswert
| Gruppe | Mittlere Veränderung | P-Wert |
| Omalizumab 300 mg | -9.8 | <0, 001 |
| Omalizumab 150 mg | -8.1 | = 0, 001 |
| Omalizumab 75 mg | -5.9 | = 0, 46 |
| Placebo | -5.1 | Nicht gemeldet |
"Was interessant war, war, dass man für alle primären und sekundären Endpunkte einen wirklich guten dosisabhängigen Effekt sehen konnte, und die Schnelligkeit der Reaktion war auch ziemlich erstaunlich", sagte Dr. Casale.
"In der Hochdosisgruppe zum Beispiel hatten die Patienten innerhalb einer Woche einen deutlichen Rückgang ihrer Symptome, und das zeigte sich bei der 150-mg-Dosis nach 2 Wochen. Es funktionierte also nicht nur, sondern auch ziemlich schnell." er wies darauf hin.
In ähnlicher dosisabhängiger Weise verbesserten sich auch die sekundären Endpunkte, stellte Dr. Casale fest. Am bemerkenswertesten war die Verringerung der Nesselsucht am Ende des Behandlungszeitraums.
Sekundäre Endpunkte
"Eine für mich sehr beeindruckende Post-hoc-Analyse ergab, dass über 40% der Patienten, die die hohe Dosis erhielten, am Ende des 12-wöchigen Behandlungszeitraums vollständig frei von Bienenstöcken und Angioödemen waren, was eine bemerkenswerte Hürde darstellt zu ", sagte er.
Insbesondere zeigte die Post-hoc-Analyse, dass am Ende der Behandlung 53% der Patienten, die die hohe Dosis erhielten, völlig frei von Nesselsucht waren, verglichen mit 23% in der 150-mg-Gruppe, 18% in der niedrig dosierten Gruppe und 10% in der Placebogruppe.
Am Ende des Behandlungszeitraums war die mittlere Änderung der wöchentlichen Rettungsdiphenhydramin-Dosierung gegenüber dem Ausgangswert eine Abnahme von 4, 1 Tabletten in der 300-mg-Gruppe (P = 0, 01), eine Abnahme von 3, 7 Tabletten in der 150-mg-Gruppe (P = 0, 07), eine Abnahme von 2, 3 Tabletten in der 75-mg-Gruppe (P = 0, 91) und eine Abnahme von 2, 2 Tabletten in der Placebo-Gruppe.
"Das ist ein wichtiger sekundärer Endpunkt, denn wenn Sie eine gute Verbesserung erzielen und dies mit weniger Antihistaminika tun können, wissen Sie, dass Sie eine noch bessere Behandlung haben", kommentierte Dr. Casale.
Während der 16-wöchigen Nachbeobachtungszeit nach Beendigung der Behandlung durften die Patienten ihre tägliche H 1 -Anthistamin-Therapie fortsetzen und 25 mg Diphenhydramin bis zu dreimal täglich retten. Bei den meisten Patienten kehrten die Symptome jedoch langsam zurück, sagte er.
"Wenn sie aus dem Studienmedikament aussteigen, entwickeln sie ein Wiederauftreten der Symptome, so dass sie am Ende der 16-wöchigen Unterbrechung der Behandlung den Patienten nahe waren, die mit Placebo behandelt wurden. Dies würde darauf hindeuten, dass in dieser speziellen Studie die Die Behandlungsdauer muss möglicherweise länger sein. Wir wissen nicht, wie lange, um hoffentlich eine nachhaltigere Remission zu reduzieren."
In Bezug auf die Sicherheit "war das Nebenwirkungsprofil in der gesamten Studie zwischen den drei aktiven Dosen und dem Placebo ziemlich konsistent. Es gab keine wesentlichen Sicherheitssignale", sagte Dr. Casale.
Nebenwirkungsprofil
"Ein paar mehr Patienten in der höchsten Dosis hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu Placebo, aber keiner von diesen wurde als mit der Studienbehandlung verbunden angesehen", berichtete er. "Es gab nichts, was auf ein Sicherheitsproblem hindeutete, und sicherlich ist das Profil unerwünschter Ereignisse dem sehr ähnlich, was Sie bei der Behandlung von Asthmapatienten sehen."
Die Asthmadosierung für Omalizumab basiert auf dem Körpergewicht und dem Immunglobulin-E-Ausgangswert, während die Dosierung für chronische Urtikaria "wahrscheinlich eine empfohlene Einzeldosis für einmal im Monat sein wird", bemerkte Dr. Casale. "Die 300-mg-Dosis würde dem entsprechen, was ein durchschnittlicher Asthmapatient einnehmen würde", sagte er, obwohl Asthmapatienten "alle 2 bis 4 Wochen dosiert werden und Patienten mit Urtikaria wahrscheinlich nur eine monatliche Dosis erhalten würden."
Die Ergebnisse der Studie sind signifikant. Dr. Wesley Burks
Wesley Burks, MD, Präsident von AAAAI, wurde von Medscape Medical News gebeten, zu den Ergebnissen Stellung zu nehmen. Er sagte: "Die Ergebnisse der Studie sind signifikant. Frühere Studien deuteten darauf hin, dass diese Behandlung möglicherweise funktioniert, aber diese Studie zeigt uns eine endgültige Dosis, die sich tatsächlich verringert Symptome. Antihistaminika und Steroide waren die Hauptbehandlungen und wirken nicht gut oder haben schwerwiegende Nebenwirkungen."
Definitive Dosis
Dr. Burks sagte: "Die Prävalenz der chronischen Urtikaria ist signifikant, und bis jetzt war keine gute Behandlung verfügbar, um die Krankheit verschwinden zu lassen."
Er fügte hinzu: "Es gibt viele Patienten, die wir mit diesem Problem sehen, und es ist eine dieser Krankheiten, bei denen ich hereinkomme und einem Patienten sage: 'Gee, ich habe nur schlechte Nachrichten für Sie. Sie haben Bienenstöcke, die meisten Wenn wir keine Ursache finden, könnte dies Jahre dauern, und wir haben keine wirkliche Behandlung. ' Es ist sehr frustrierend."
Eine andere kürzlich in den Annals of Allergy, Asthma and Immunology veröffentlichte Studie legte nahe, dass bei einer kleinen Anzahl von Patienten eine Langzeitremission bis zu 9 Monate nach Behandlung mit 150 mg Omalizumab bei chronischer idiopathischer Urtikaria erreicht werden kann, aber beide Dr. Casale und Dr. Burks sagen, die Zahlen seien zu klein, um daraus viele Schlussfolgerungen zu ziehen.
Dr. Casale sagte, dass andere Phase-3-Studien mit Omalizumab abgeschlossen sind, die Analysen jedoch noch nicht abgeschlossen sind. "Möglicherweise ist eine weitere Studie erforderlich, um festzustellen, wann oder ob Sie das Omalizumab absetzen und eine anhaltende Remission haben könnten. Wir verstehen nicht wirklich, wie Omalizumab bei dieser Krankheit wirkt. Sobald wir mehr Informationen haben, können wir sie entwerfen so ein Prozess."
Während der Fragestunde nach der Präsentation sagte Dr. Sinisa Savic vom St. James Hospital in Leeds, Großbritannien, dass die Remission nach der Behandlung für seine Patienten schwer fassbar gewesen sei. Trotz des Erfolgs mit Omalizumab als Drittlinientherapie bei chronisch refraktärer Urtikaria hatte er Probleme beim Absetzen von Patienten.
"Wir konnten nicht abbrechen." Dr. Savic erzählte später Medscape Medical News. "Bei der Mehrzahl der Patienten, normalerweise innerhalb von 2 oder 3 Monaten nach Absetzen, kehren ihre Symptome zurück, sodass wir nur neu starten müssen. Wir haben jetzt Patienten, die seit 12 Monaten daran beteiligt sind", bemerkte er.
Er sagte, dass eine Dehnung der Dosis auf alle 6 Wochen anstatt auf alle 4 Wochen dazu beitragen kann, die Kosten zu senken, ebenso wie eine Senkung der Dosis. "Wir verwenden eine Dosis zwischen 150 mg und 300 mg - ähnlich wie bei der Asthmadosierung - die auf dem Körpergewicht und dem IgE-Spiegel basiert."
"Ich habe nicht analysiert, ob Sie mit einer höheren Dosis ein besseres Ansprechen erhalten, aber wir haben die Erfahrung gemacht, dass es sehr, sehr effektiv ist. Sie alle reagierten sehr schnell, ähnlich wie die Patienten in dieser Studie, innerhalb weniger Wochen." Dr. Savic fügte hinzu.
Erstes neues Medikament in einem Jahrzehnt
Der Moderator der Sitzung, Stephen Dreskin, MD von der Universität von Colorado in Denver, wies darauf hin, dass "dies das erste wirklich neue Medikament seit 10 Jahren sein wird und möglicherweise das erste neue Medikament seit Jahrzehnten, das für diese Indikation an die FDA geht. " Er stellte fest, dass selbst Cyclosporin derzeit nicht für chronische idiopathische Urtikaria zugelassen ist.
Er prognostiziert jedoch, dass "viele Versicherungsunternehmen möglicherweise immer noch auf die FDA-Zulassung warten. Es ist nur von der FDA für Asthma zugelassen, und da es teuer ist, möchten Versicherungsunternehmen es nicht für etwas verwenden, für das es nicht zugelassen ist."
Trotzdem seien die neuen Daten überzeugend. "Es sieht so aus, als ob das Medikament wirksam ist, solange Sie es einnehmen. Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass es die Krankheit verändert … Cyclosporin ist ein schwieriger zu handhabendes Medikament", sagte Dr. Dreskin. In Bezug auf die Langzeittherapie stellte er fest, dass ein Absetzen nach einer längeren Behandlungsdauer möglich sein könnte.
"Zumindest bei Asthma sieht es so aus, als könnten Patienten, die über einen längeren Zeitraum behandelt wurden, leichter von dem Medikament abspringen als Patienten, die über einen kurzen Zeitraum behandelt wurden. Wir haben keine Ahnung, ob dies der Fall sein wird." für chronische Urtikaria ", erklärte er.
Diese Studie wurde von Genentech und Novartis Pharma gesponsert. Dr. Casale berichtet, dass er in Beiräten tätig ist und von Novartis und Genentech Zuschüsse für Hauptforscher erhalten hat. Einige der Mitautoren der Studie sind Mitarbeiter der Unternehmen. Dr. Burks berichtet, dass er als Berater für Novartis und andere Pharmaunternehmen tätig war. Dr. Dreskin berichtet, dass er von Genentech ein Forschungsstipendium für die Untersuchung von Omalizumab erhalten hat. Dr. Savic hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Jahrestagung 2013 der American Academy of Allergy Asthma & Immunology (AAAAI). Zusammenfassung L3. Präsentiert am 24. Februar 2013.
