Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat eine Erklärung zu den Risiken abgegeben, die mit der Verwendung der Immuntherapie Pembrolizumab (Keytruda, Merck) in der Forschung verbunden sind, wenn dieses Mittel zu Standardbehandlungsschemata für das multiple Myelom hinzugefügt wird.
Pembrolizumab wurde nicht für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen, und seine Anwendung beim multiplen Myelom wurde in zwei klinischen Studien untersucht (KEYNOTE-183 und KEYNOTE-185).
Die FDA stoppte beide Studien am 3. Juli, da Zwischenergebnisse zeigten, dass bei Patienten im Pembrolizumab-Behandlungsarm ein höheres Mortalitätsrisiko bestand als im Placebo-Arm, wenn Pembrolizumab in Standardtherapien mit den immunmodulatorischen Wirkstoffen Lenalidomid (Revlimid, Celgene) gegeben wurde. oder Pomalidomid (Pomalyst, Celgene) sowie Dexamethason (mehrere Marken).
Die FDA gibt an, dass der Hersteller durch eine Empfehlung des externen Datenüberwachungsausschusses auf das Problem aufmerksam gemacht wurde und die Registrierung der Studie am 12. Juni ausgesetzt wurde.
"Die heutige Warnung unterstreicht die Wichtigkeit, warum neue Therapien gründlich untersucht werden, um sicherzustellen, dass die Vorteile ihrer Einnahme die Risiken für die Patienten überwiegen, und wir werden klinische Studien weiterhin aggressiv überwachen, um sicherzustellen, dass die Patienten geschützt sind, wenn Sicherheitsbedenken auftreten", sagte Janet Woodcock. MD, Direktor des FDA-Zentrums für Arzneimittelbewertung und -forschung, in einer Erklärung.
"Angesichts des schwerwiegenden Sicherheitsproblems kommunizieren wir jetzt, um Ärzte und Patienten daran zu erinnern, dass Pembrolizumab nicht für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen ist und Patienten nicht in Kombination mit immunmodulatorischen Mitteln verabreicht werden sollte", sagte Dr. Woodcock.
KEYNOTE-183 war eine randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie, in der die Verwendung von Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason mit oder ohne Zusatz von Pembrolizumab bei 249 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom verglichen wurde, die mindestens zwei vorherige Therapielinien erhalten hatten.
Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8, 1 Monaten traten im Untersuchungsarm 29 Todesfälle auf, darunter Pembrolizumab; 21 Todesfälle ereigneten sich im Kontrollarm.
Das Hazard Ratio zwischen Untersuchungs- und Kontrollarm betrug 1, 61 (95% -Konfidenzintervall [CI], 0, 91 - 2, 85), was sich auf einen Anstieg des relativen Todesrisikos um mehr als 50% auswirkt.
Die objektive Ansprechrate betrug 34% für die Pembrolizumab-Gruppe gegenüber 40% für die Kontrollgruppe. Eine explorative Time-to-Progression-Analyse ergab eine Hazard Ratio von 1, 14 (95% CI, 0, 75 - 1, 74).
In der Untersuchungsgruppe wurde ein Anstieg der schweren Toxizität 3. bis 5. Grades um 18% beobachtet (83% gegenüber 65%), und die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war mit 63% gegenüber 46% ebenfalls höher.
KEYNOTE-185, ebenfalls eine randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie, untersuchte die Zugabe von Pembrolizumab in der First-Line-Umgebung. Die Studie umfasste 301 Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kamen. Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip Lenalidomid und niedrig dosiertes Dexamethason mit oder ohne Pembrolizumab.
Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6, 6 Monaten gab es 19 Todesfälle im Pembrolizumab-Arm und 9 Todesfälle in der Kontrollgruppe. Die Hazard Ratio betrug 2, 06 (95% CI, 0, 93 - 4, 55); Somit war das relative Todesrisiko bei Patienten, die Pembrolizumab erhielten, mehr als doppelt so hoch wie bei Patienten im Kontrollarm.
Die objektive Rücklaufquote betrug 64% im Untersuchungsarm und 62% im Kontrollarm. Eine explorative Time-to-Progression-Analyse ergab eine Hazard Ratio von 0, 55 (95% CI, 0, 20 - 1, 50).
In der Pembrolizumab-Gruppe wurde ein Anstieg der schweren Toxizität 3. bis 5. Grades um 22% beobachtet (72% gegenüber 50%). Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war mit 54% gegenüber 39% ebenfalls höher.
Pembrolizumab ist derzeit von der FDA zur Behandlung einer Reihe von malignen Erkrankungen zugelassen, darunter Melanom, Lungenkrebs, Kopf- und Halskrebs, klassisches Hodgkin-Lymphom, Urothelkarzinom und Krebs mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H).
Weitere Studien mit Pembrolizumab zur Behandlung des multiplen Myeloms sowie Studien mit anderen PD-1 / PD-L1-Inhibitoren und in anderen Kombinationen sind noch nicht abgeschlossen. Die FDA stellt fest, dass sie direkt mit Sponsoren von Pembrolizumab und anderen PD-1 / PD-L1-Krebsmedikamenten sowie mit klinischen Prüfärzten zusammenarbeiten wird, die klinische Studien bei Patienten mit multiplem Myelom durchführen, um das Ausmaß des Sicherheitsproblems zu bestimmen.
"Die FDA wird geeignete Maßnahmen ergreifen, um sicherzustellen, dass Patienten, die an diesen Studien teilnehmen, geschützt sind und dass Ärzte und Forscher klinischer Studien die mit dieser Verwendung in Studien verbundenen Risiken verstehen", sagte Dr. Woodcock.
