Bei Patienten, die mit Docetaxel behandelt wurden, wurden fünf tödliche Fälle von neutropenischer Enterokolitis, Entzündungen der Dünndarm- und Dickdarmschleimhaut, gemeldet. Französische Onkologen wurden in einem Schreiben vom 15. Februar von der ANSM (French National Drug and Health Product Safety Agency) informiert.. Das Institut Curie in Paris hat die Verwendung von Docetaxel eingestellt und durch Paclitaxel ersetzt.
Der Brief über die tödlichen unerwünschten Ereignisse wurde von der ANSM zusammen mit dem französischen Nationalen Krebsinstitut (INCa) an Onkologen gesendet, und sie stellen fest, dass sie eine Untersuchung zur Phamakovigilanz eingeleitet haben.
Die fünf tödlichen Fälle wurden seit August 2016 gemeldet. Die betroffenen Patienten waren 46 bis 73 Jahre alt und wurden mit einer generischen Version von Docetaxel (Taxotere) behandelt, die vom indischen Pharmaunternehmen Accord Healthcare (Intas Pharmaceuticals) hergestellt wurde. Sie hatten das Medikament als Monotherapie oder als Teil einer Kombinationstherapie im Rahmen einer adjuvanten oder neoadjuvanten Behandlung von Brustkrebs erhalten.
ANSM setzt das Drogenmarketing vorerst nicht aus
Nach den ersten drei Todesfällen im August leitete das ANSM eine Pharmakovigilanz-Untersuchung aller auf Docetaxel basierenden Therapien ein. Die Ergebnisse werden am 28. März 2017 veröffentlicht.
Aus dem ANSM ist derzeit bekannt, dass die Qualität der Docetaxel-Chargen sofort überprüft wurde und keine Probleme entdeckt wurden. Darüber hinaus scheinen die bisher durchgeführten Tests zu zeigen, dass es kein Problem mit der generischen Version gibt. "Es entspricht voll und ganz den Standards", erklärte der ANSM-Generaldirektor Dominique Martin.
Trotz der ungewöhnlich hohen Inzidenz der tödlichen Nebenwirkungen empfiehlt das ANSM derzeit nicht, die Vermarktung von Docetaxel auszusetzen.
Bisher wurde keine Empfehlung abgegeben, da keine zusätzlichen Untersuchungsergebnisse für ANSM vorliegen
"Eine Risiko-Nutzen-Bewertung muss durchgeführt werden, wenn beschlossen wird, Docetaxel vom Markt zu nehmen, um die Vermarktung einzustellen. Dies wird derzeit geprüft", erklärte Dr. Martin.
Das ANSM sagt, dass "bisher keine Empfehlung abgegeben wurde, da keine zusätzlichen Untersuchungsergebnisse vorliegen", fügt jedoch hinzu, "Paclitaxel könnte eine Alternative zu Docetaxel sein."
Das Institut Curie verwendet Docetaxel nicht mehr
In einer Pressemitteilung vom 16. Februar 2017 gab das Institut Curie jedoch bekannt, dass die Anwendung von Docetaxel nach dem Tod von Patienten in mehreren Einrichtungen in Frankreich eingestellt wird.
Es heißt, dass am 4. Februar 2017 der ANSM der Tod einer Patientin nach ihrem ersten Docetaxel-Zyklus gemeldet wurde. Es fügt hinzu, dass ein ähnlicher Tod am 1. Juni 2016 eingetreten ist und dass dieser Fall ebenfalls gemeldet wurde.
"Angesichts des Auftretens dieser beiden ähnlichen Fälle im Institut Curie und in anderen Gesundheitseinrichtungen in Frankreich innerhalb ungewöhnlich kurzer Zeit hat das Institut Curie die Verwendung von Docetaxel zur Behandlung von Brustkrebs eingestellt. Es wurde ersetzt mit Paclitaxel ", heißt es in der Pressemitteilung.
Begrenzung des Risikos einer neutropenischen Infektion
In ihrem Schreiben an Angehörige der Gesundheitsberufe geben ANSM und INCa an, dass Neutropenie die häufigste mit Docetaxel beobachtete Nebenwirkung ist (Median Nadir 7 Tage nach der Behandlung).
Sie stellen fest, dass:
- Eine Primärprophylaxe mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), einem Wachstumsfaktor, sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko neutropenischer Komplikationen zu verringern.
- Die Inzidenz von fieberhafter Neutropenie / Neutropenie mit Sepsis kann bei Patienten, die mit Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel behandelt werden, ebenfalls höher sein als bei Patienten, die nur mit Docetaxel behandelt werden.
- Bei allen mit Docetaxel behandelten Patienten sollte eine häufige Überwachung des Blutbildes durchgeführt werden.
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Bei Patienten mit fieberhafter Neutropenie und / oder neutropenischer Infektion sollte die Docetaxel-Dosis für alle nachfolgenden Zyklen auf 60 mg / m 2 reduziert werden.
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Docetaxel ist bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl <1500 / mm 3 kontraindiziert.
Seltenes, aber schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung (World J Gastroenterol. 2017; 23: 42-47) stellt fest, dass die neutropenische Enterokolitis eine schwere Erkrankung ist, die normalerweise immungeschwächte Patienten betrifft. Obwohl die genaue Pathogenese nicht vollständig geklärt ist, scheinen die Hauptfaktoren die Verletzung der Darmschleimhaut zusammen mit der Neutropenie und dem geschwächten Immunsystem des Patienten zu sein. Diese Anfangszustände führen zu Darmödemen, verstopften Gefäßen und einer gestörten Schleimhautoberfläche, die anfälliger für eine bakterielle intramurale Invasion wird. Chemotherapeutika können eine direkte Schleimhautverletzung (Mukositis) verursachen oder zu Blähungen und Nekrosen führen, wodurch die Darmmotilität verändert wird, schreiben die Autoren. Die gemeldete Mortalität variiert mit Raten von bis zu 50%.
Das unerwünschte Ereignis wurde ursprünglich nach der Verwendung von Taxan-Medikamenten gemeldet, aber in jüngerer Zeit wurde eine zunehmende Anzahl von Chemotherapeutika in Betracht gezogen, heißt es in der Übersicht. Andere Arzneimittel, die mit neutropenischer Enterokolitis verbunden sind, umfassen Cytosin-Arabinosid, Gemcitabin, Vincristin, Doxorubicin, Gemcitabin, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Leucovorin und Daunorubicin.
Ein klinischer Fall einer neutropenischen Enterokolitis wurde in einer Veröffentlichung von Dr. Marine Auffret und Kollegen vom Centre Hospitalier d'Armentières, Frankreich, beschrieben (J Pharma Clin 2012; 31: 163-166). "Die klinischen Anzeichen einer neutropenischen Enterokolitis sind unspezifisch und diese Diagnose ist schwierig", schreiben sie.
Die Autoren schreiben auch, dass, obwohl die beteiligten Mechanismen unbekannt bleiben, "eine der Hypothesen das anfängliche Auftreten von Magen-Darm-Schleimhautgeschwüren ist, die mit Neutropenie, einem Ungleichgewicht in der Darmflora und einer verminderten cecalen Blutzirkulation verbunden sind, was allesamt ein schnelles mikrobielles Wachstum fördert und bakterielle Translokation."
In der Praxis heißt es: "Eine neutropenische Enterokolitis sollte bei allen mit Docetaxel behandelten Patienten, die Anzeichen einer Kolitis aufweisen, als möglich angesehen werden."
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