Der Insulinmarkt Erwärmt Sich, Wenn Biosimilars Und Neuere Formen Entstehen

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-25 04:56

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat eine vorläufige Zulassung für das Insulin-Glargin-Produkt von Lilly und Boehringer Ingelheim, Basaglar genannt, zur Anwendung bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes sowie bei Kindern und Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes erteilt.

Dies ist ein sogenanntes "Biosimilar", obwohl es in den Vereinigten Staaten nicht als solches anerkannt ist. Ein Basalinsulin mit der gleichen Aminosäuresequenz wie das bekannte Lantus (Insulin glargin), das von Sanofi entwickelte Blockbuster-Insulin, für das das Patent 2015 bald ausläuft.

Lantus erzielt derzeit einen weltweiten Umsatz von 7, 8 Milliarden US-Dollar für Sanofi, und die Zulassung eines Biosimilars wird vom französischen Unternehmen nicht unangefochten.

Die vorläufige US-Zulassung von Basaglar bedeutet, dass das Produkt alle behördlichen Anforderungen erfüllt, so Lilly und Boehringer Ingelheim. Die Zulassung unterliegt jedoch einem automatischen "Aufschub" von bis zu 30 Monaten aufgrund eines von Sanofi eingereichten Rechtsstreits wegen Patentverletzung.

Diese wenn auch vorläufige Zulassung ist ein Zeichen für die Zukunft des Insulinmarktes: Neben Biosimilars steht die Zulassung von ultralang wirkenden Insulinformulierungen sowie hochkonzentrierten Versionen, von denen einige bereits erhältlich sind, im Gange.

Und nicht zu vergessen das neue inhalative Insulinprodukt Afrezza (MannKind), das kürzlich in den USA zugelassen wurde und dort 2015 auf den Markt kommen soll.

Biosimilars Race ist "On"

Ein Biosimilar ist eine Kopie eines bereits zugelassenen biologischen Moleküls. zum Beispiel ein rekombinantes Insulin. "Aus diesem Grund kann es mit einem gekürzten Dossier genehmigt werden", sagte Dr. Marcus Hompesch, CEO des Profil-Instituts für klinische Forschung in San Diego, Anfang dieses Sommers gegenüber den wissenschaftlichen Sitzungen der American Diabetes Association (ADA) 2014 in San Francisco.

Dr. Marcus Hompesch

Das Insulin-Glargin-Biosimilar-Produkt von Lilly und Boehringer Ingelheim wurde bereits Ende Juni von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) als Abasria zur Zulassung empfohlen. Eine formelle Zulassung wird jeden Tag erwartet.

Die EMA entwickelte 2004 spezifische Richtlinien für Biosimilars, die 2014 speziell für Insulin-Biosimilars aktualisiert wurden.

"Die Herstellung von Biosimilars ist jedoch im Vergleich zu [herkömmlichen] Generika viel komplexer", erklärte Dr. Hompesch. Die Herstellung erfolgt in lebenden Organismen, und es kann eine "äußerst empfindliche" Reaktion auf Änderungen im Produktionsprozess geben, bemerkte er.

Somit kann ein Biosimilar niemals die identische Kopie des Originals sein. "Diese Unterschiede können zu Unterschieden in Wirksamkeit und Sicherheit führen", stellte er fest. Eine Sorge könnte sein, dass das Biosimilar eine immunogene Reaktion auslösen könnte. "Dies scheint nicht nur ein hypothetisches Problem zu sein", warnte der Wissenschaftler.

Die neuen Richtlinien der EMA für 2014 erfordern beispielsweise Rezeptorbindungsstudien für Insulin-Biosimilars. "Selbst wenn ein Biosimilar von der EMA zugelassen wird, entscheiden die nationalen Regulierungsbehörden, ob sie die Substitution der ursprünglichen Verbindung zulassen oder nicht", erklärte Dr. Hompesch. Sogar Geräte wie Stifte, die zur Insulininjektion verwendet werden, seien Teil dieser Bewertung, fügte er hinzu.

Abgesehen von der ausstehenden EU-Zulassung für Abasria sind keine anderen Insulin-Biosimilars zugelassen. Ein Antrag für ein Lispro-Biosimilar wurde 2012 in der Europäischen Union abgelehnt, woraufhin der Hersteller Marvel seinen Antrag zurückzog.

Einige Länder produzieren und vermarkten jedoch gemäß den nationalen Vorschriften ihre eigenen Biosimilars.

"Es bleibt abzuwarten, ob Biosimilars zu einer besseren Patientenversorgung beitragen können", sagte Dr. Hompesch.

Sie könnten einerseits die Verwirrung von Ärzten und Patienten erhöhen, andererseits einigen Patienten den Zugang zu Insulin erleichtern.

Für die Industrie hofft sie auf ein lukratives Geschäft: Anfang dieses Jahres kündigte Merck auch die Absicht an, ein glargines Biosimilar auf den Markt zu bringen. "Das Rennen ist eröffnet", sagte Dr. Hompesch. Und viele versuchen, Schritt zu halten.

Was kommt nach Insulin Glargin? Degludec hat eine längere Halbwertszeit

Während einige Unternehmen versuchen, Biosimilars von Glargin zu entwickeln, entwickeln andere ultralange wirkende Insuline, und Sanofi selbst setzt auf U300, eine konzentriertere Version von Glargin.

Diabetologen diskutierten auf dem ADA-Treffen den aktuellen Stand dieser neuen Entwicklungen und ihre potenziellen Vorteile und Risiken.

Novo Nordisk vermarktet seit Januar 2013 sein ultralang wirkendes Insulin degludec (Tresiba), einen Konkurrenten von Insulin glargin, in der Europäischen Union.

Die FDA verweigerte jedoch die US-Zulassung des Arzneimittels und forderte Studien mit kardiovaskulären Endpunkten an.

Bei seiner Einführung in Europa wurde Glargin als "24-Stunden-Insulin" beworben, aber mit einer Halbwertszeit von 12 Stunden hat es diese Behauptung, Dr. Chantal Mathieu von der Katholischen Universität von Leuven, nie ganz erfüllt, Belgien, sagte das ADA-Treffen.

Dr. Chantal Mathieu

Dr. Mathieu, der leitende Forscher mehrerer Insulin-Degludec-Studien war, erklärte: "Ein ideales Basalinsulin sollte eine Halbwertszeit von etwa 24 Stunden haben", da dies nach 3 Tagen Stetigkeit stabile und gleichmäßige Plasmaspiegel ermöglichen würde Zustand.

Sie glaubt, dass neutrales Protamin-Hagedorn-Insulin (NPH) und auch Glargin in Bezug auf die Wirkungsdauer verbessert werden könnten.

Degludec kommt mit einer Halbwertszeit von etwa 25 Stunden ihrer Meinung nach diesem Ideal viel näher. Das Medikament erzielt innerhalb von 24 Stunden eine relativ gleichmäßige Wirkung. Durch die Kombination seines Insulinmoleküls mit einer langkettigen Fettsäure und einem Linker entstehen Multihexamere und Insulin wird langsam und konsistent aus dieser Speicherung freigesetzt.

Ein ideales Basalinsulin sollte eine Halbwertszeit von etwa 24 Stunden haben. Ultralong wirkende Produkte: "Sunday-Sleeping-In Insulin"

In Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden bei Degludec im Vergleich zu Glargin Vorteile in Bezug auf die Wirkungsdauer festgestellt. Die Inzidenz nächtlicher Hypoglykämie war bei Degludec geringer als bei Glargin, während sich die Stoffwechselkontrolle nicht unterschied.

Dieser Effekt war jedoch in Studien mit Patienten mit Typ-1-Diabetes nicht erkennbar, sagte Dr. Mathieu, der diese Varianz hauptsächlich auf den störenden Einfluss von prandialem Insulin zurückführte.

Das ultralange wirkende Insulin habe einen weiteren Vorteil, sagte sie: Der Zeitpunkt der Injektion sei aufgrund der langen Halbwertszeit des Wirkstoffs flexibel.

Dies wurde durch eine Studie bestätigt, die Dr. Mathieu als etwas "verrückt" bezeichnete, obwohl sie leitende Ermittlerin war. Die Hälfte der Patienten injizierte Insulin degludec abwechselnd nach 8 und dann nach 40 Stunden. Im Gegensatz dazu injizierte die Kontrollgruppe jeden Tag zur gleichen Zeit.

Die Blutzuckerkontrolle verschlechterte sich bei Patienten, die das "verrückte" Injektionsprotokoll anwendeten, nicht, und Hypoglykämie war in dieser Gruppe nicht häufiger. Aufgrund der Möglichkeit eines flexibleren Injektionsschemas ist Degludec daher als "Sonntagsschlaf im Insulin" bekannt, sagte sie.

Ultralong wirkendes Insulin gibt jedoch weiterhin Anlass zur Sorge. Ist die lange Wirkungsdauer ein Nachteil bei hypoglykämischen Patienten? Eine kürzlich veröffentlichte Studie stützt diese Besorgnis nicht, sagte Dr. Mathieu, der feststellte, dass in dieser experimentellen Glucose-Clamp-Analyse die hypoglykämische Reaktion nicht variierte, obwohl Patienten das ultralang wirkende Insulin erhielten.

Ein weiteres ultralang wirkendes Produkt, Peglispro: Laufende Phase-3-Studien

Lilly hat auch ein extrem lang wirkendes Basalinsulin mit einer neuen Methode zur Verlangsamung der Wirkung durch Pegylierung des kurzwirksamen Insulinanalogons Lispro entwickelt.

Daten zu diesem neuen Produkt, Peglispro, wurden ebenfalls auf dem ADA-Treffen vorgestellt. "Die Wirkungsdauer beträgt mehr als 36 Stunden, die Halbwertszeit 2 bis 3 Tage", sagte Dr. Mathieu.

Die Pegylierung führt zu einer leichteren Absorption von Peglispro durch die Leber. Somit hat es eine stärkere Wirkung in der Leber als in der Peripherie - zum Beispiel in den Muskeln.

Dieser im Vergleich zur Peripherie verstärkte Lebereffekt ahmt die physiologischen Bedingungen genauer nach, könnte aber andererseits Anlass zur Sorge geben, erklärte sie. Wahrscheinlich aufgrund des hepatospezifischen Effekts nahmen die Studienteilnehmer, die Peglispro einnahmen, weniger an Gewicht zu, aber ihre Leberenzyme und Triglyceride nahmen signifikant zu.

"Dies könnte zu einem Problem werden", sagte Dr. Mathieu.

Bisher wurden nur begrenzte Daten aus Phase-2-Studien für Peglispro veröffentlicht, und klinische Phase-3-Studien laufen derzeit. Nach den ersten Erkenntnissen scheint Peglispro genau wie Degludec Vorteile gegenüber Glargin hinsichtlich der Variabilität der Wirkung und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in Bezug auf nächtliche Hypoglykämie zu haben.

Sanofis U300: Wird dies die "bessere" Glargin sein?

In der Zwischenzeit arbeitet Sanofi an einer konzentrierten Version von Insulin glargin mit 300 U / ml. Unter dem Motto "kleiner ist besser" erklärte Dr. Wendy Lane vom Mountain Diabetes & Endocrine Center in Asheville, North Carolina, die möglichen Vorteile.

Einerseits steigt die durchschnittliche Insulindosis ständig an, weil immer mehr Menschen fettleibig werden. In den Vereinigten Staaten benötigen 35% aller Patienten mit Typ-2-Diabetes mehr als 60 tägliche Einheiten; Jeder fünfte Patient benötigt mehr als 80 Einheiten.

Somit könnte das Erfordernis einer einzelnen basalen Insulininjektion das Volumen eines üblichen Insulinpens überschreiten.

Laut Dr. Lane sind jedoch die zunehmende Adipositas und Insulinresistenz von Diabetes-Patienten nicht die einzigen Gründe für die Notwendigkeit konzentrierterer Insuline.

Die intensive Konzentration verändert auch die Pharmakokinetik. In seinem EDITIONS-Studienprogramm versucht Sanofi festzustellen, dass U300 besser ist als Glargin.

Bei Patienten, die das neue U300 einnahmen, war die Hypoglykämierate in der ersten "sensitiven" therapeutischen Phase von 8 Wochen im Vergleich zu Patienten, die konventionelles U100-Glargin einnahmen, besonders niedrig, wie Daten auf der ADA-Konferenz zeigten. Dies könnte zu einer besseren Einhaltung führen, sagte das Unternehmen.

Sanofi glaubt auch, dass die konzentriertere Version von Insulin die Wirkungsdauer verlängern und hoffentlich das hypoglykämische Risiko nachts verringern kann.

Hochkonzentriertes Insulin: Sicherheitsdiskussion in den USA

Andere Insulinhersteller haben ebenfalls hochkonzentrierte Insulinpräparate, entweder auf dem Markt oder kurz vor der Zulassung.

Dazu gehören Degludec oder Insulin lispro mit 200 U / ml. In den USA vermarktet Lilly seit einigen Jahren ein U500 für Patienten mit starker Insulinresistenz.

Solche hochkonzentrierten Vorbereitungen provozieren jedoch Sicherheitsdiskussionen in den Vereinigten Staaten. Experten befürchten schwerwiegende Konsequenzen, wenn beispielsweise ein Arzt Lillys U500 anstelle des üblichen U100 verschreibt und der Patient die konzentriertere Form verwendet, als wäre es die konventionelle.

Patienten, die nach der Umstellung auf U500 befragt wurden, äußerten mehr Inhalt.

Darüber hinaus sind nicht alle Spritzen für eine Dosierung von U500 skaliert, was ebenfalls zu Verwirrung führen kann. Infolgedessen hat Lilly einen U500-Stift entwickelt, der die Sicherheit verbessern könnte.

Dr. Lane sagt, dass konzentrierte Insuline auf einer Skala eine hohe Punktzahl erzielen. "Patienten, die nach der Umstellung auf U500 befragt wurden, äußerten mehr Inhalt", berichtete sie. Darüber hinaus benötigten sie weniger Insulin und weniger Injektionen als vor dem Übergang.

Und während viele Forscher den echten Wunsch haben, das Leben der Patienten zu verbessern, wird die Geschwindigkeit des Wandels auf dem Insulinmarkt zweifellos auch von der Notwendigkeit der Pharmaindustrie bestimmt, neuartige Produkte zu entwickeln und nach dem nächsten Blockbuster zu suchen.

Ob der Diabetes-Patient wirklich "profitiert", bleibt auf lange Sicht abzuwarten.