2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
CHICAGO - Die Blockade des Immun-Checkpoints kann eine Rolle bei der vorchirurgischen Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Risiko spielen. Dies geht aus einer Phase-2-Studie hervor, die hier auf der Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurde.
Derzeit ist keine Krebsimmuntherapie zur Anwendung bei Brustkrebs zugelassen, weder bei metastasierenden noch bei Erkrankungen im Frühstadium. In mehreren Studien wird jedoch die Möglichkeit untersucht, darunter mehrere mit Pembrolizumab (Keytruda, Merck).
Frühere Untersuchungen im metastasierten Umfeld ergaben, dass Pembrolizumab als Einzelwirkstoff eine "bescheidene" Aktivität mit einer Ansprechrate von weniger als 10% bei stark vorbehandelten Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) aufwies, sagte Dr. Rita Nanda, eine medizinische Onkologin bei die Universität von Chicago in Illinois.
In der neuen I-SPY 2-Studie handelt es sich um Brustkrebs im Frühstadium, einschließlich TNBC, und Pembrolizumab wurde als Teil einer Kombinationstherapie angewendet.
Der Hauptautor Dr. Nanda berichtete, dass vier Zyklen von neoadjuvantem Pembrolizumab bei Zugabe zu konventioneller Chemotherapie die geschätzte Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) bei 69 Patienten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei 180 Patienten mit Hochrisikoerkrankungen im Frühstadium verbesserten.
pCR war der primäre Endpunkt der Studie und wurde als kein Hinweis auf verbleibenden invasiven Krebs in der Brust oder den Lymphknoten definiert.
In der Studie wurde Pembrolizumab an drei humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) -negativen Biomarkersignaturen (alle HER2–, Hormonrezeptor [HR] + / HER2–, HR– / HER2–) untersucht. Die Ergebnisse, die aufgrund der neuartigen "adaptiven" Randomisierung der Studie geschätzt werden, variierten je nach Signatur.
Tabelle. Geschätzte pCR-Raten
| Unterschrift | Pembrolizumab + Standard-Chemotherapie (%) | Standard-Chemotherapie (%) |
|---|---|---|
| Alle HER2– | 45 | 16 |
| HR– / HER2– (TNBC) | 60 | 20 |
| HR + / HER2– | 34 | 13 |
Bei den dreifach negativen (HR– / HER2–) Patienten gab es eine Verdreifachung der geschätzten pCR-Rate und bei HR + / HER– -Patienten eine nahezu Verdreifachung, betonte Dr. Nanda in ihrer Schlussfolgerung.
Sie teilte dem ASCO-Publikum mit, dass Pembrolizumab auf der Grundlage dieser Ergebnisse für alle 3 HER2-Signaturen "graduiert" habe, was bedeutet, dass in einer randomisierten Phase-3-Studie mit 300 Patienten eine prädiktive Erfolgswahrscheinlichkeit von mehr als 85% besteht.
Priyanka Sharma, MD, eine medizinische Onkologin an der Universität von Kansas in Kansas City, stimmte diesem Schritt zu. Phase-3-Studien sollten fortgesetzt werden, sagte Dr. Sharma, der als Besprechungsdiskutant der Studie fungierte.
Sie stellte jedoch die Wahl der Standardchemotherapie in der Studie in Frage.
Das Versuchsschema sah eine Randomisierung von Paclitaxel (T) auf 12 Wochen - mit oder ohne das experimentelle Pembrolizumab - gefolgt von Doxorubicin / Cyclophosphamid (AC) alle 2 bis 3 Wochen für vier Zyklen vor.
War AC / T "das beste neoadjuvante Chemotherapie-Rückgrat?" fragte sich Dr. Sharma. Immerhin betrug in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie von I-SPY 2 die pCR-Rate unter den verschiedenen Signaturen nur 13% bis 20%.
Andere Chemotherapien haben bei Patienten mit TNBC eine Wirksamkeit im neoadjuvanten Umfeld gezeigt, beobachtete Dr. Sharma.
Beispielsweise ergab eine TNBC-Studie im Frühstadium, in der ein Taxan mit und ohne Carboplatin gefolgt von AC verglichen wurde, eine pCR-Rate von 54% in der Gruppe mit Carboplatin gegenüber einer Rate von nur 41% in der Gruppe ohne Carboplatin (J Clin Oncol. 2014); 33: 13-21), sagte sie.
Dr. Sharma beobachtete, dass einige Praktiker glauben, dass die Zugabe eines Platinmittels (Carboplatin oder Cisplatin) zur neoadjuvanten Chemotherapie für TNBC ratsam ist.
Ein anderer Experte lieferte zusätzlichen Kontext in Bezug auf TNBC im Frühstadium.
"Der derzeitige Therapiestandard ist die Behandlung mit einer Kombinationschemotherapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Umfeld. Im neoadjuvanten Umfeld erreichen 40% bis 50% der Patienten pCR", sagte Dr. med. Mateusz Opyrchal, ein medizinischer Onkologe im Roswell Park Krebsinstitut in Buffalo, New York.
Dr. Opyrchal bat um einen Kommentar und erläuterte auch die Bedeutung von pCR als Maß in diesem Umfeld. "Wir wissen, dass Patienten, die keine pCR erreichen, ein viel höheres Risiko für ein Wiederauftreten haben", sagte er. Andere Experten haben darauf hingewiesen, dass pCR in neoadjuvanten Studien ein Zwischenendpunkt ist, der wichtig ist, da eine Tumorentfernung erwünscht ist, bevor die Operation fortgesetzt wird.
Insgesamt sind die Ergebnisse der Pembrolizumab-Studie "ermutigend", sagte Dr. Opyrchal, "aber größere und randomisierte Studien sind erforderlich, um einen echten Nutzen aus der Kombination zu ziehen."
Dr. Nanda berichtete über ausgewählte unerwünschte Ereignisse aus der Studie. Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil bei den mit Pembrolizumab behandelten Patienten mit dem überein, das in zuvor berichteten Studien im fortgeschrittenen Stadium beobachtet wurde.
Der pCR-Vorteil ging zu Lasten einiger unerwünschter Ereignisse (Pembrolizumab gegenüber Kontrolle). Beispielsweise traten bei allen Graden in der Pembrolizumab-Gruppe mehr Erbrechen (34, 8% gegenüber 18, 3%), Durchfall (49, 3% gegenüber 37, 8%) und periphere motorische Neuropathie (13% gegenüber 4, 0%) auf.
Dr. Nanda hob auch hervor, dass die Raten von Müdigkeit und Übelkeit 3. bis 5. Grades bei den mit Pembrolizumab behandelten Patienten höher waren als bei den Kontrollen (5, 8% gegenüber 0, 6% bzw. 4, 3% gegenüber 0%).
Unter unerwünschten Ereignissen von "besonderem Interesse", einschließlich immunbedingter Toxizitäten, erging es der Pembrolizumab-Gruppe nicht überraschend auch schlechter.
Zum Beispiel hatte die Pembrolizumab-Gruppe höhere Raten an Hypothyreose (8, 7% gegenüber 0, 6%, alle Grade) und Hyperthyreose (4, 3% gegenüber 0%, alle Grade).
Dr. Nanda konzentrierte sich jedoch am stärksten auf die Nebenniereninsuffizienz, die bei 8, 7% (alle Grade) und 7, 2% (Grade 3 bis 5) der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe gegenüber keinem in der Kontrollgruppe beobachtet wurde. Die meisten Fälle, die nach Abschluss der AC (10 bis 12 Wochen nach der letzten Pembrolizumab-Dosis) auftraten, beobachtete sie ebenfalls. "Den Patienten geht es gut mit einer Ersatztherapie", sagte Dr. Nanda.
Dies ist der erste Bericht über die immunbedingten Toxizitäten bei Brustkrebs im Frühstadium.
Nebenniereninsuffizienz ist eine bekannte Toxizität von Pembrolizumab, aber bei Patienten mit metastasiertem Krebs lagen die Raten unter 1%, sagte Dr. Nanda.
Aufgrund dieser Toxizitäten wurde das serielle Screening der morgendlichen Cortisolspiegel zusammen mit seriellen Schilddrüsenfunktionstests in die Studie aufgenommen.
Dr. Sharma fragte sich, ob ein "konservierteres Immunsystem des Wirts" im Frühstadium zu "erhöhten Immuntoxizitäten" führt.
Bisher wurden 13 Wirkstoffe in mehreren gleichzeitigen Armen untersucht, und mehr als 2000 Patienten haben sich für I-SPY 2 angemeldet, das für die Untersuchung serieller Studien zur Vorhersage Ihrer therapeutischen Reaktion durch Bildgebung und molekulare Analyse steht. 2. Patienten müssen eine haben Brusttumor mit einem Durchmesser von 2, 5 cm oder mehr bei der Untersuchung oder ein Tumor mit einem Durchmesser von 2 cm oder mehr bei der Brustbildgebung.
Die Biomarker-Bewertung, basierend auf dem HER2-Status, dem HR-Status und einem 70-Gen-Profil unter Verwendung von MammaPrint (Agendia), wurde zu Studienbeginn durchgeführt, um Patienten nach prospektiv definierten Brustkrebs-Subtypen zu klassifizieren.
In Phase 2 wird die Studie "adaptiv randomisiert", mit dem Ziel, Wirkstoffe für Phase 3 effizient zu identifizieren, und die Anzahl der Patienten, die zur Bestimmung der Wirksamkeit benötigt werden, wird minimiert, sagte Dr. Nanda.
Medscape Medical News berichtete im vergangenen Jahr über eine detaillierte Überprüfung des I-SPY 2-Studiendesigns sowie seiner Vor- und Nachteile.
Die Studie wird von mehreren Pharmaunternehmen sowie von privaten Stiftungen unterstützt. Dr. Nanda und Dr. Opyrchal haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Dr. Sharma unterhält finanzielle Beziehungen zu mehreren Pharmaunternehmen.
Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO). Abstract 506. Präsentiert am 5. Juni 2017.
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