2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
CHICAGO - Die Daten sind früh und die Probengröße klein, aber Pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co), das in der neoadjuvanten und adjuvanten Umgebung verwendet wurde, zeigte nach neuen Erkenntnissen eine Antitumoraktivität beim lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom des Kopfes und des Halses (HNSCC).
Es traten keine schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse oder unerwarteten chirurgischen Verzögerungen oder Komplikationen auf, erklärte der leitende Autor, Dr. med. Ravindra Uppaluri, Direktor, Leiter der chirurgischen Onkologie für Kopf und Hals am Dana Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, der die Ergebnisse hier unter vorstellte Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO).
"Wir haben auch ein frühes Signal für eine mögliche klinische Wirksamkeit", sagte er. "Die Zahlen sind gering, aber es gab keine lokalen regionalen Rückfälle oder Fernmetastasen bei 14 Patienten mindestens ein Jahr nach der Operation in dieser Untergruppe von Patienten mit sehr hohem Risiko."
"Aber am faszinierendsten ist, dass wir bei 42% der Patienten mit nur einer Einzeldosis eine pathologische Reaktion gesehen haben", fügte er hinzu. "Das war ein Ergebnis, das uns überrascht hat."
Die Food and Drug Administration hat Pembrolizumab im Jahr 2016 für Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC zugelassen, bei denen während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie ein Fortschreiten der Erkrankung auftrat. Es wurde auch für die Anwendung bei Melanomen und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen.
Außerhalb des metastasierten Umfelds stellte Dr. Uppaluri jedoch fest, dass frühere Studien Stufe 1 zur Unterstützung der Anwendung der adjuvanten Radiochemotherapie bei Patienten mit reseziertem, lokal fortgeschrittenem HNSCC mit hohem Risiko bereitgestellt haben. Trotzdem entwickeln 35% der Patienten innerhalb eines Jahres nach der postoperativen adjuvanten Radiochemotherapie eine rezidivierende und metastatische Erkrankung bei Hochrisiko-HNSCC.
"Angesichts dessen ist die Frage, ob die Zugabe von Pembrolizumab diese Ergebnisse verbessern kann", sagte Dr. Uppaluri.
In der aktuellen Phase-2-Studie erhalten die Patienten eine Einzeldosis neoadjuvantes Pembrolizumab und werden 2 bis 3 Wochen später operiert.
Die postoperative Behandlung hing weitgehend vom Patienten ab. Diejenigen, die ein geringes Risiko oder ein mittleres Risiko hatten, wie z. B. diejenigen mit negativen ECE-Rändern (Extracapsular Extension), erhielten einen Standardbehandlungsstandard, während Patienten mit Hochrisikomerkmalen, einschließlich positiver ECE-Ränder, eine adjuvante Radiochemotherapie gefolgt von Erhaltungspembrolizumab erhielten.
Der primäre Endpunkt der Studie besteht darin, die Rate lokaler regionaler Rückfälle und Fernmetastasen von 35% auf 15% zu senken. Sekundäre Endpunkte sind Sicherheits- und korrelative Biomarker sowie die genomische Bewertung im Blut und Tumorgewebe vor / nach der Behandlung.
Die Studie ist noch nicht abgeschlossen und hat bisher 25 Patienten aufgenommen. Alle Patienten wurden ursprünglich an der Washington University in St. Louis, Missouri, behandelt, aber die Studie umfasst jetzt auch das Dana Farber Institute.
Die meisten Patienten hatten Tumoren in der Mundhöhle (n = 18), gefolgt von Kehlkopf / Hypopharynx (n = 5) und Oropharynx (n = 2).
Die Kohorte in dieser Studie ist humanes Papillomavirus-negativ und überwiegend männlich (n = 18), mit "signifikanten Geschichten über Tabak- und Alkoholmissbrauch", sagte Dr. Uppaluri.
Mit Ausnahme eines Patienten mit Stadium III hatten alle Patienten Tumoren im Stadium IV. Darüber hinaus hatten 92% eine T4-Erkrankung im klinischen Stadium, "was mit dieser Hochrisiko-Untergruppe von Patienten übereinstimmt".
Dr. Uppaluri stellte fest, dass keiner der 14 Patienten bisher ein Rezidiv hatte und alle an einer T4-Krankheit litten.
"Wir definieren die Tumorantwort als eine Veränderung des Tumors bei der Untersuchung oder bei der CT-Untersuchung oder Pathologie", sagte er. "Und 50% der Patienten hatten Anzeichen einer Reaktion in der neoadjuvanten Phase."
Zum Beispiel wurde Patient 20, der eine Erkrankung im Stadium IV hatte, seitdem auf die Erkrankung im Stadium I (pT1NO) herabgestuft.
Ein weiterer Befund war das Ausmaß des "Behandlungseffekts", der als Tumornekrose und / oder Riesenzell- / Histiozytenreaktion auf Keratintrümmer in mehr als 10% der Tumorfläche definiert ist. "Insgesamt hatten 42% der Patienten eine Art Behandlungseffekt entweder im Primärtumor oder in den Lymphknoten", stellte er fest. "Darüber hinaus hatten 25% einen Haupteffekt von mehr als 50%."
Es gab auch eine signifikante Korrelation zwischen der Expression des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1) auf Tumorzellen und dem pathologischen Behandlungseffekt im Tumor (Korrelationskoeffizient = 0, 72; P = 0, 0005).
Eine vorläufige Analyse zeigte auch eine Korrelation zwischen dem Behandlungseffekt und CD8-Zellen (P = 0, 0051), PD-L1 + CD8-T-Zellen (P = 0, 022) und CD4-T-Zellen (P = 0, 048).
Dr. Uppaluri wies darauf hin, dass die Patientenzahlen gering sind und es sich um frühe Daten handelt. "Die Signale, die wir gesehen haben, haben jedoch erhebliche Auswirkungen", sagte er, "einschließlich eines geringeren Bedarfs an postoperativer adjuvanter Radiochemotherapie, des Potenzials zur Verringerung des Ausmaßes der Operation und der Verringerung des Rückfallrisikos."
In einer Diskussion des Papiers erklärte Dr. Antonio Jimeno, Professor an der Abteilung für Medizinische Onkologie an der Universität von Colorado, Denver, dass eine der Schlüsselfragen zur Integration der Immuntherapie in das Behandlungsschema das Timing ist.
"Es gibt Faktoren, die präoperative Immunmodulationen begünstigen, wie das Potenzial für ein Downstaging und eine De-Intensivierung der Strahlentherapie und der Radiochemotherapie", sagte Dr. Jimeno. "Es gibt aber auch Faktoren, die die Verwendung im postoperativen Umfeld begünstigen. Debulking wurde als günstiger Faktor für die Immunmodulation befürwortet."
Mehrere laufende Studien untersuchen jedoch die immungesteuerte Therapie peri- oder postoperativ, erklärte er. "In Ermangelung einer starken Begründung sind randomisierte Studien erforderlich, um die optimale Sequenz zu identifizieren."
Insgesamt scheint die Hinzufügung einer Immunmodulation im heutigen HNSCC machbar zu sein. "Mit der Einschränkung, nicht randomisiert zu sein, wurde eine minimale Toxizität hinzugefügt, es gab günstige Vergleiche mit historischen Ergebnisdaten und pathologische Hinweise auf eine Antitumorwirkung", sagte Dr. Jimeno.
"Wichtig ist, dass es nicht zu Verzögerungen bei der Operation mit kurativer Absicht kam", fügte er hinzu. "Es sind jedoch robuste translationale Untersuchungen erforderlich, um rationale Strategien zur Patientenauswahl zu entwickeln und das optimale Timing der Immunmodulation weiter zu untersuchen."
Die Studie wurde von Merck, der V Foundation und den National Institutes of Health finanziert. Dr. Uppaluri hat eine finanzielle Beziehung zu Merck bekannt gegeben. Dr. Jimeno hat Beziehungen zu Merimack und Suvica sowie zu den Familienstiftungen Gates, Mordecai, Grant und Karsh bekannt gegeben.
Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO). Abstract 6012. Präsentiert am 6. Juni 2017.
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