SAN DIEGO - Methylnaltrexon, das für die Behandlung von opioidbedingter Verstopfung zugelassen ist, scheint laut neuen Forschungen das Überleben von Menschen zu verlängern, die Opioide gegen fortgeschrittene Krebsschmerzen erhalten.
Zunehmende Evidenz deutet darauf hin, dass die Behandlung von Krebsschmerzen mit Opioiden das Leben von Menschen tatsächlich verkürzen kann, sagte Dr. Jonathan Moss, Professor für Anästhesie an der Universität von Chicago.
"Irgendwie scheint der Opiatrezeptor am Fortschreiten von Tumoren beteiligt zu sein", sagte er gegenüber Medscape Medical News.
Methylnaltrexon blockiert diesen Rezeptor, ohne die schmerzstillende Wirkung von Opiaten zu verringern. Daher ist der offensichtliche Überlebensvorteil sinnvoll.
In einer retrospektiven Analyse von zwei klinischen Studien lebten Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die mit Opioiden behandelt wurden, 20 Tage länger, wenn sie Methylnaltrexon anstelle von Placebo erhielten.
Dr. Moss präsentierte die Ergebnisse hier auf der Anesthesiology 2015 der American Society of Anaesthesiologists.
Die Studie ist das Ergebnis eines Forschungsprojekts, das 1979 begann, aber eine dramatische Wendung nahm, als der verstorbene Dr. med. Leon Goldberg, ein Pharmakologe an der Universität von Chicago, versuchte, einem Freund zu helfen, der an dem verwendeten Morphium verstopft war seine Krebsschmerzen zu behandeln.
Auf seiner Suche nach einem Molekül, das die verstopfende Wirkung von Opioiden stoppt, indem es ihre Rezeptoren im Darm blockiert, aber die analgetische Wirkung beibehält, weil es die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet, begann Dr. Goldberg, Derivate von Naltrexon, einem etablierten Morphin, zu testen -blockierende Droge.
Methylnaltrexon scheint Patienten zu helfen, denen herkömmliche Abführmittel nicht geholfen haben, sagte Dr. Moss, der die Forschung nach dem Tod von Dr. Goldberg fortsetzte.
Das Medikament wird jeden zweiten Tag als subkutane Injektion verabreicht (in Dosen von 8 mg bis 12 mg, abhängig vom Körpergewicht) und ist bei etwa zwei Dritteln der Patienten als Abführmittel sehr wirksam, berichtete er.
Die Gründe, warum einige Patienten nicht ansprechen, sind unklar, aber Gene könnten eine Rolle spielen. "Wenn das Medikament wirkt, wirkt es sehr schnell", sagte er. "Sie mussten in einer Minute ins Badezimmer laufen, und keiner von ihnen konnte in einer Woche seinen Darm bewegen."
Die Patienten hatten einige Nebenwirkungen, meistens Krämpfe. "Aber fast alle Patienten wollten mehr von dem Medikament, weil es für sie so entlastend war", erklärte Dr. Moss.
Als Dr. Moss etwas über Opioidrezeptoren erfuhr, wurde er auf die Arbeit anderer Forscher aufmerksam, die darauf hinwiesen, dass niedrige Opioiddosen Krebszellen wachsen lassen können.
Er und seine Kollegen injizierten Lewis-Lungenkrebstumorzellen in normale Mäuse und Mäuse, die ohne Mu-Opioid-Rezeptoren gezüchtet wurden, die sich im Gehirn und im Rückenmark befinden. Die Mäuse, denen die Mu-Opioid-Rezeptoren fehlten, entwickelten keinen Krebs, während die normalen Mäuse dies taten.
Als nächstes behandelten die Forscher Mäuse mit Methylnaltrexon, und auch sie entwickelten nach Injektion von Lewis-Zellen keinen Krebs.
Dies veranlasste Dr. Moss, die Daten aus zwei randomisierten kontrollierten klinischen Studien zu analysieren, in denen Patienten Palliativversorgung für verschiedene Arten von Krebs im Spätstadium und andere unheilbare Krankheiten erhielten. Keiner der Patienten hatte auf herkömmliche Abführmittel angesprochen.
Von den 229 Patienten erhielten 117 Methylnaltrexon gegen Opioid-induzierte Verstopfung und 112 Placebo.
Die Linderung von Verstopfung war in der Methylnaltrexon-Gruppe besser als in der Placebo-Gruppe (57% gegenüber 43%). Und im Durchschnitt leben Patienten in der Methylnaltrexon-Gruppe signifikant länger als Patienten in der Placebo-Gruppe (76 vs. 56 Tage; P = 0, 033).
Patienten in der Methylnaltrexon-Gruppe, bei denen eine Abführreaktion auftrat, lebten signifikant länger als diejenigen, die nicht ansprachen (118 vs. 58 Tage; P = 0, 001).
Darüber hinaus war die Rate der Tumorprogression bei Patienten in der Methylnaltrexon-Gruppe, die eine Abführreaktion zeigten, signifikant niedriger als bei Patienten in der Placebo-Gruppe und bei Patienten in der Methylnaltrexon-Gruppe, die keine Abführreaktion zeigten (7, 6% gegenüber 25, 4% gegenüber 22, 0%; P = 0, 003).
"Was zu passieren scheint, ist, dass Opioide die Blutversorgung um Tumore verbessern und deren Wachstum fördern", sagt Dr. Eugene Viscusi, Professor für Anästhesiologie am Thomas Jefferson University Hospital in Philadelphia, der mit Dr. Moss an den Experimenten gearbeitet hat.
Bevor sie zu diesem Schluss kamen, wollten sich die Forscher in einem anderen Punkt überzeugen. "Wir waren uns nicht sicher, ob der Unterschied einfach besser war", sagte Dr. Moss. "Du fühlst dich besser, du bewegst deinen Darm, also isst du besser."
Daher analysierte das Team die Wirkung von Methylnaltrexon auf weitere 135 Patienten aus denselben Studien, die andere fortgeschrittene Krankheiten als Krebs hatten, wie z. B. Herzinsuffizienz, fortgeschrittene chronisch obstruktive Lungenerkrankung und neurologische Erkrankungen.
Das Medikament hatte keinen Einfluss auf das Überleben dieser Patienten und verstärkte die Verbindung zwischen Krebs und Opioidrezeptoren.
Und andere Studien haben diese Verbindung verstärkt. "Es gibt mittlerweile eine Vielzahl von Literatur zu Krebsoperationen, die darauf hinweist, dass selbst eine kurzfristige Exposition gegenüber Opioiden während der Anästhesie das Überleben von Krebs verringern kann", sagte Dr. Viscusi.
Er zitierte eine Studie, die letzte Woche auf dem Palliative Care in Oncology Symposium vorgestellt wurde und zeigte, dass Krebspatienten, die innerhalb von 90 Tagen nach der Diagnose mit hohen Opioiddosen behandelt wurden, nicht so lange lebten wie Patienten, die mit niedrigen Dosen behandelt wurden (J Clin Oncol. 2015; 33 [Supplement 29S]: Abstract 188).
Dr. Viscusi sagte, er versuche bereits, den Einsatz von Opioiden nicht nur bei Krebspatienten, sondern bei allen in seiner Obhut befindlichen Personen zu vermeiden. Er wendet sich zunächst nichtsteroidalen Antiphlogistika, Cox-2-selektiven Inhibitoren, Gabapentin und anderen Analgetika zu. "Vielleicht ist es an der Zeit, die Rolle von Opioiden bei der Schmerzbehandlung neu zu bewerten", sagte er.
Unsere Ergebnisse sollten die klinische Praxis überhaupt nicht verändern.
Er räumte jedoch ein, dass einige andere Studien keinen Zusammenhang zwischen Opioidkonsum und Fortschreiten des Krebses gefunden haben.
Ärzte sollten auf weitere Beweise warten, sagte einer der Mitautoren von Dr. Moss, Dr. med. Filip Janku, vom Department of Investigational Cancer Therapeutics am Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston.
"Unsere Ergebnisse sollten die klinische Praxis überhaupt nicht ändern", sagte er gegenüber Medscape Medical News. "Patienten sollten weiterhin Opioide verwenden, wenn sie diese benötigen."
Dr. Janku sagte, dass er als nächsten Schritt eine randomisierte kontrollierte Studie durchführen möchte, in der Methylnaltrexon mit Standard-Krebstherapien kombiniert wird, um festzustellen, ob es das Überleben verbessert. Eine der wichtigsten Fragen ist, ob das Medikament das Überleben von Krebspatienten verbessern kann, die keine Opioide einnehmen, möglicherweise durch Einwirkung auf das endogene Opioidsystem.
Er sagte, er habe bereits versucht, einer Handvoll Krebspatienten, die keine Opioide einnehmen, Methylnaltrexon zu geben. Die Auswirkungen sehen vielversprechend aus, aber die Stichprobengröße war zu klein, um etwas anderes als Informationen über Dosierung und unerwünschte Ereignisse zu bestimmen, berichtete er.
Für Dr. Moss rechtfertigen die neuen Daten jahrzehntelange Arbeit. "Es ist sehr aufregend", sagte er.
Die ursprünglichen klinischen Studien wurden von Salix finanziert, das jetzt Valeant Pharmaceuticals gehört. Dr. Moss ist Berater für Valeant. Die Einrichtung von Dr. Viscusi erhielt ein Forschungsstipendium für verwandte Forschung. Dr. Janku hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Anästhesiologie 2015 der American Society of Anaesthesiologists (ASA): Abstract A4032. Präsentiert am 27. Oktober 2015.
