Frage
Sind SGLT2-Hemmer bei Patienten mit Typ-1-Diabetes sicher und wirksam?
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Alyson P. Lozicki, PharmD
Forschungsstipendiat für Arzneimittelinformationen, Creighton University, Omaha, Nebraska |
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Nicholas D. Franz, PharmD-Kandidat
Creighton University School für Pharmazie und Gesundheitsberufe, Omaha, Nebraska |
Typ-1-Diabetes (T1D) wird durch die Autoimmunzerstörung insulinproduzierender Inselzellen in der Bauchspeicheldrüse verursacht, was zu einem absoluten Insulinmangel führt. Die Behandlung erfordert den exogenen Ersatz von Insulin. Diese Ätiologie unterscheidet sich von Typ-2-Diabetes (T2D), der hauptsächlich durch Insulinresistenz gekennzeichnet ist. Die Behandlung konzentriert sich auf die Verbesserung der Insulinsensitivität und die Senkung des Blutzuckers. [1]
Aktuelle Richtlinien der American Diabetes Association (ADA) unterstützen ein intensives Insulin-Regime für T1D unter Berufung auf die Diabetes-Kontroll- und -Komplikationsstudie, in der Verbesserungen der Ergebnisse der vaskulären Mortalität und der Gesamtmortalität mit einem solchen Regime nachgewiesen wurden. Die Vorteile liegen auf der Hand; Die mehrfachen Injektionen und Nebenwirkungen von Insulin verstärken jedoch die Krankheitslast. Gewichtszunahme und das Risiko für Hypoglykämie sind am besorgniserregendsten und können zu erhöhten Komorbiditäten und schlechter Compliance führen. [2] Orale Antidiabetika, die für T2D zugelassen sind, werden derzeit als Zusatz zu Insulin untersucht, um diese Bedenken auszuräumen. [1] Dazu gehören Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2), die aufgrund ihres von Insulin und dem damit verbundenen Gewichtsverlust unabhängigen Mechanismus potenziell wirksam sind. [3] SGLT2-Inhibitoren reduzieren die Reabsorption von Glukose aus den proximalen Nierentubuli und senken die Nierenschwelle für Glukose, wodurch die Glukoseausscheidung im Urin erhöht und die Blutglukosekonzentrationen gesenkt werden. [4]
Studien haben die Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren als Zusatztherapie zur Förderung des Gewichtsverlusts und zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zur Insulinmonotherapie bei T1D gezeigt.
Chen und Kollegen [5] führten eine Metaanalyse von vier randomisierten kontrollierten Studien mit 529 Patienten durch, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von SGLT2-Inhibitoren als Zusatzstoffe zu Insulin bei T1D bewertet wurden. Die primären Ergebnisse umfassten Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel, das Körpergewicht, die tägliche Gesamtinsulindosis und unerwünschte Ereignisse. Die untersuchten SGLT2-Inhibitoren waren Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin und Sotagliflozin (ein Pipeline-Mittel). Die Dauer dieser Studien war relativ kurz, wobei eine Studie nur 2 Wochen dauerte, zwei 4 Wochen und eine 18 Wochen. Die SGLT2-Inhibitorgruppe zeigte eine statistisch signifikante Reduktion der Nüchternplasmaglucose von 0, 69 mmol / l, was einer Reduktion von 12, 4 mg / dl im Vergleich zu Placebo entspricht. Die größte Abnahme der Nüchternplasmaglucose wurde mit Sotagliflozin beobachtet, was zu einem gewichteten mittleren Unterschied im Vergleich zu Placebo von -3, 2 mmol / l (-57, 6 mg / dl) führte. Die Verbesserung des glykierten Hämoglobins (A1c) begünstigte auch die SGLT2-Inhibitorgruppe mit einer gewichteten mittleren Differenz von -0, 37% im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich reduzierte die SGLT2-Inhibitor-Therapie das Körpergewicht signifikant um 2, 54 kg und den täglichen Gesamtinsulinbedarf um ungefähr 6 IE. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der gesamten unerwünschten Ereignisse oder der Inzidenz von Hypoglykämie oder Harnwegsinfektionen. Es gab jedoch 19 Berichte über diabetische Ketoazidose oder ketonbedingte unerwünschte Ereignisse in der SGLT2-Inhibitorgruppe, während in der Placebogruppe keine berichtet wurden. Obwohl Berichten zufolge alle Fälle als unabhängig von der Therapie mit SGLT2-Inhibitoren angesehen wurden, gibt dies weiterhin Anlass zur Sorge.
Die günstigen Ergebnisse mit SGLT2-Inhibitoren sind vielversprechend. Diese Mittel sind jedoch nicht ohne eigenes Risiko. Die Studie von Chen und Kollegen zeigte keine signifikanten Sicherheitsunterschiede zwischen der zusätzlichen SGLT2-Inhibitor-Therapie und der Insulin-Monotherapie. Es gibt jedoch noch einige Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen, die nur für SGLT2-Inhibitoren gelten und berücksichtigt werden sollten. Dazu gehören unter anderem Frakturen, genitale mykotische Infektionen, Hypotonie, Lipidanomalien, Nierenkomplikationen und Amputationen der unteren Extremitäten. Diese Wirkstoffe haben auch eine FDA-Sicherheitswarnung für das Risiko einer Ketoazidose erhalten, die in einigen Fällen bei Patienten mit normalem oder leicht erhöhtem Blutzucker aufgrund von Fällen auftritt, die sowohl bei T1D als auch bei T2D gemeldet wurden. [4] Dies ist nach wie vor das größte Anliegen der ADA und weist die Anbieter darauf hin, die Patienten über das Erkennen der Symptome einer diabetischen Ketoazidose aufzuklären. [1]
Die günstigen Ergebnisse mit SGLT2-Inhibitoren sind vielversprechend. Diese Mittel sind jedoch nicht ohne eigenes Risiko.
Wie oben erwähnt, gehört Sotagliflozin zu den zwei derzeit in der Pipeline befindlichen SGLT2-Inhibitoren und ist der einzige Wirkstoff, der zusätzlich zur Behandlung von T2D die Zulassung als Zusatz zu Insulin bei T1D beantragt. Das andere, Ipragliflozin, wird nur zur Anwendung bei T2D untersucht. Sotagliflozin ist auch das einzige Mittel mit doppelter SGLT1- und SGLT2-Aktivität, das theoretisch eine bessere Blutzuckerkontrolle ermöglicht.
In einer kürzlich veröffentlichten klinischen Phase-3-Studie wurden Sotagliflozin über einen Zeitraum von 24 Wochen zusätzlich zu den Insulin-Regimen zu Hause (Pumpe oder Injektionen) mit dem passenden Placebo verglichen. [6] Das primäre Ergebnis war ein A1c von weniger als 7, 0% nach 24 Wochen ohne Episoden schwerer Hypoglykämie oder Ketoazidose. Ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der Studiengruppe erreichte das primäre Ergebnis im Vergleich zur Placebogruppe (28, 6% gegenüber 15, 2%; P <0, 001). Daher wird erwartet, dass für ungefähr alle sieben Patienten, die zusätzlich mit Sotagliflozin behandelt werden, ein zusätzlicher Patient einen A1c von weniger als 7, 0% ohne Episoden schwerer Hypoglykämie oder Ketoazidose erreicht. Die Studie zeigte auch signifikante Unterschiede zugunsten von Sotagliflozin für die mittlere Änderung von A1c gegenüber dem Ausgangswert, Gewicht, Blutdruck und Änderung der basalen Insulindosis gegenüber dem Ausgangswert. In Bezug auf die Sicherheitsergebnisse waren die Raten der gesamten unerwünschten Ereignisse zwischen der Sotagliflozin- und der Placebo-Gruppe vergleichbar, aber bei der Sotagliflozin-Gruppe traten eine größere Anzahl von gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen und allgemeinen mykotischen Infektionen auf. Zusätzlich hatten Patienten in der Sotagliflozin-Gruppe eine geringere Inzidenz schwerer Hypoglykämie, aber eine höhere Ketoazidoserate im Vergleich zu Placebo. [6] Diese Daten stützen frühere Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von SGLT2-Inhibitoren.
Die Evidenz für die Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren, die derzeit als Zusatztherapie für T1D auf dem Markt sind, ist günstig, aber begrenzt. Diese Mittel haben eine bescheidene Verbesserung der Blutzuckerkontrolle und des Gewichts gezeigt, mit wenigen Unterschieden bei den Raten unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Insulin allein. Bisherige Studien waren jedoch von relativ kurzer Dauer und geringer Stichprobengröße. Die Ergebnisse klinischer Studien belegen die überlegene Wirksamkeit des SGLT1 / 2-Inhibitors Sotagliflozin als Zusatz zu Insulin im Vergleich zu Insulin allein bei T1D. Die Sicherheitsergebnisse ähneln auch denen anderer SGLT2-Inhibitoren in dieser Population. Die bevorstehende Zulassung von Sotagliflozin ist eine vielversprechende Option für Patienten mit T1D, die nicht allein mit Insulin kontrolliert werden. Es sind jedoch weitere Nachweise erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit anderer SGLT2-Inhibitoren für diese Indikation zu bewerten.
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