Frage
Was ist mit dieser einst vielversprechenden Klasse von Drogen passiert?
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Antwort von Nancy H. Goodbar, PharmD
Assistant Dean, Professional und Student Affairs; Assoziierter Professor für Pharmaziepraxis an der Presbyterian College School of Pharmacy in Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD-KandidatPresbyterianische Hochschule für Pharmazie, Clinton, South Carolina Katelyn E. Thomasson, PharmD-KandidatinPresbyterianische Hochschule für Pharmazie, Clinton, South Carolina Adrienne M. Wright, PharmD-KandidatinPresbyterianische Hochschule für Pharmazie, Clinton, South Carolina |
Die Bemühungen, Medikamente zu entwickeln, die den HDL-C-Spiegel (High Density Lipoprotein Cholesterin) erhöhen, basieren auf der HDL-C-Hypothese. Diese Hypothese stammt aus dem Jahr 1951 aus der Forschung von Barr und Kollegen und wurde später durch klinische Beweise wie die Framingham-Studie gestützt. Sie legt nahe, dass die Entwicklung von Atherosklerose und das anschließende Herz-Kreislauf-Syndrom verringert werden, wenn HDL-C steigt oder auf oder über den empfohlenen Werten anhält Risiko sinkt. [1]
Da niedrige HDL-C-Spiegel und hohe Lipoproteincholesterinspiegel (LDL-C) mit niedriger Dichte mit erhöhten kardiovaskulären Risiken korreliert wurden, wurden verschiedene pharmakologische Produkte entwickelt, um die mit LDL-C und HDL-C verbundene Mortalität zu senken Werte, die nicht innerhalb der normalen Grenzen liegen. Derzeit werden HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Fibrate und Thiazolidindione bei Patienten mit niedrigen HDL-C-Spiegeln eingesetzt. Während diese pharmakologischen Produkte einen moderaten Anstieg der HDL-C-Spiegel bewirken, sind sie nicht ohne Einschränkungen; Daher gibt es weiterhin pharmazeutische Bestrebungen, Produkte zu entwickeln, die diesen Ansätzen überlegen sind. [2]
In den letzten Jahren wurde eine Klasse von Arzneimitteln, die als CETP-Inhibitoren (Cholesterylester Transfer Protein) bekannt sind, auf ihr Potenzial zur Erhöhung des HDL-C-Spiegels und zur Verringerung des kardiovaskulären Risikos untersucht.
CETP ist ein Glykoprotein, das den Transfer von Cholesterylester und Triglyceriden von HDL-C auf Apolipoprotein B-haltiges Lipoprotein, Lipoprotein mit sehr geringer Dichte und LDL-C unterstützt. Mit der Hemmung von CETP nehmen die HDL-C-Spiegel wahrscheinlich zu, während die LDL-C-Spiegel abnehmen.
Seit der Entdeckung von CETP-Inhibitoren wurden klinische Studien durchgeführt, um deren Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten. [2]
Evacetrapib, Torcetrapib und Dalcetrapib sind alle CETP-Hemmer, die einst die Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für Patienten mit einem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und niedrigem HDL-C beantragt hatten. Ihre Entwicklung wurde jedoch gestoppt, nachdem klinische Untersuchungen ein erhöhtes Mortalitätsrisiko zeigten, eine kardiovaskuläre Ereignisrisikoäquivalenz zu Placebo und / oder ein Mangel an klinisch bedeutsamen Ergebnissen. [3, 4, 5]
Trotz des Versagens früherer CETP-Inhibitoren auf den Markt zu kommen, war die Entwicklung von Anacetrapib, einem von Merck entwickelten CETP-Inhibitor, zunächst vielversprechender. Frühe Untersuchungen zu Anacetrapib zeigten einen signifikanten Anstieg der HDL-C-Spiegel von 95% bis 118% und einen signifikanten Rückgang der LDL-C-Spiegel von 29% bis 37% im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus wurde Anacetrapib insgesamt gut vertragen, ohne signifikante Unterschiede bei den Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo. [6, 7] Diese ersten Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, die Auswirkungen von Anacetrapib auf patientenorientierte kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall oder Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen zu bewerten. Die REVEAL-Studie, an der über 30.000 Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen teilnahmen, sollte das Potenzial von Anacetrapib zur Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse bewerten. Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 4, 1 Jahren stellten die Forscher fest, dass Anacetrapib neben einer signifikanten Erhöhung von HDL-C und einer Verringerung von LDL-C das Risiko für ein erstes schwerwiegendes Koronarereignis um 9% und das Risiko für einen Koronartod verringerte MI um 11% im Vergleich zu Placebo. [8] Trotz positiver Ergebnisse stellte Merck schließlich die Zulassung von Anacetrapib durch die FDA ein. Obwohl statistisch signifikant, ist die in der REVEAL-Studie berichtete Verringerung des kardiovaskulären Risikos bestenfalls bescheiden und, wie von den Forschern der REVEAL-Studie vorgeschlagen, wahrscheinlich eher durch eine Verringerung von LDL-C als durch eine Erhöhung von HDL-C erklärt. Das Fehlen klinisch signifikanter Verbesserungen der sekundären Ergebnisse, potenzieller Sicherheitsprobleme und der Kosten für die Markteinführung des Arzneimittels könnte ebenfalls zu Mercks Entscheidung beigetragen haben, keine behördliche Genehmigung einzuholen.
Ende der Straße?
Bedeutet dies das Ende der CETP-Inhibitoren als Klasse? Vielleicht.
Derzeit werden noch zwei CETP-Inhibitoren untersucht. Dalcetrapid, dem in früheren Studien positive Ergebnisse fehlten, wird derzeit in einer Phase-3-Studie mit Patienten mit dem AA-Genotyp bei SNP rs1967309 auf eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos untersucht. [9, 10] Das pharmakogenomische Screening von Patienten in früheren Studien mit diesem CETP-Inhibitor zeigte einen positiven Zusammenhang zwischen diesem Genotyp und reduzierten kardiovaskulären Ereignissen. [10] CKD-519, ein weiterer CETP-Inhibitor, wird derzeit von einem koreanischen Pharmaunternehmen entwickelt. [2, 10, 11]
Obwohl einige Hoffnungen auf CETP-Inhibitoren bestehen bleiben, ist die größere Frage vielleicht, ob HDL-C-Spiegel allein ein Ziel der medikamentösen Therapie sein sollten.
Während CETP-Inhibitoren einen extrem starken Anstieg der HDL-C-Spiegel bewirkt haben, hat dies nicht zu klinisch bedeutsamen Ergebnissen geführt. Darüber hinaus legen einige Untersuchungen nahe, dass extrem hohe HDL-C-Spiegel mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden sind. [12] Während Untersuchungen zeigen, dass HDL-C-Spiegel von> 40 mg / dl bei Männern und> 50 mg / dl bei Frauen wünschenswert sind, empfehlen die meisten Leitlinien für die klinische Praxis, gezielt keine niedrigen HDL-C-Spiegel mit Pharmakotherapie anzustreben, insbesondere wenn Patienten haben keine anderen Risikofaktoren. [13, 14, 15]
Zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass die klinische Forschung zu den verbleibenden CETP-Inhibitoren oder anderen Interventionen zur Erhöhung des HDL-C eindeutig eine klinisch signifikante Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse und / oder der Mortalität sowie ein günstiges langfristiges Sicherheitsprofil nachweisen muss bevor Medikamente gegen HDL-C als nützliche Instrumente zur Behandlung von Dyslipidämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen angesehen werden.
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