Naldemedin (Symproic, Shionogi Inc) lindert Opioid-induzierte Verstopfung (OIC) bei fortgeschrittenen Krebspatienten wirksamer als Placebo und beeinträchtigt die analgetische Wirkung der Opioidbehandlung nicht, wie klinische Studien der Phase 3 zeigen.
"COMPOSE-4 und COMPOSE-5 sind besonders bemerkenswert, da sie unseres Wissens die ersten klinischen Phase-III-Studien sind, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen PAMORA für OIC speziell bei Krebspatienten bewertet wird", so der Hauptautor Nobuyuki Katakami. MD, PhD, Institut für biomedizinische Forschung und Innovation Hospital, Kobe, Japan, und Kollegen schreiben.
Naldemedin, ein peripher wirkender Mu-Opioid-Rezeptor-Antagonist (PAMORA), ist in den USA für die Anwendung bei Patienten zugelassen, die Opioide mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und Verstopfung erhalten.
Konkurrierende Produkte wirken nachweislich nicht bei Krebspatienten oder sind keine oralen Formulierungen, beobachten die japanischen Autoren.
"[Unsere] Ergebnisse unterstreichen die Nützlichkeit von einmal täglich oral verabreichtem 0, 2 mg Naldemedin mit oder ohne Nahrung als wirksame Behandlungsoption für Patienten mit OIC und Krebs", schließen die Autoren.
Die Studie wurde online am 2. Oktober im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht.
COMPOSE-4 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich oral verabreichtem 0, 2 mg Naldemedin über 2 Wochen im Vergleich zu Placebo bei insgesamt 193 Krebspatienten mit OIC.
97 Patienten erhielten eine aktive Therapie, 96 weitere erhielten ein Placebo.
Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die auf die Behandlung mit drei oder mehr spontanen Stuhlgängen (SMB) pro Woche ansprachen, sowie ein Anstieg von mindestens 1 SBM pro Woche gegenüber dem Ausgangswert.
Am Ende des zweiwöchigen Behandlungszeitraums erreichten 71, 1% der Patienten, die Naldemedin erhielten, den primären Endpunkt, verglichen mit 34, 4% der Patienten, die Placebo erhielten (P <0, 0001), was einem Unterschied von 36, 8% im Anteil der Responder entspricht Um das Medikament zugunsten einer aktiven Therapie zu untersuchen, berichten die Forscher.
Die mittlere Häufigkeit von SBMs pro Woche gegenüber dem Ausgangswert war in der Naldemedin-Gruppe mit 5, 16 SBMs pro Woche gegenüber 1, 54 bei Kontrollpatienten ebenfalls signifikant höher (P <0, 0001).
Darüber hinaus berichteten Patienten, die Naldemedin erhielten, mit 2, 76 SBM pro Woche über mehr SBM mit vollständiger Darmentleerung, verglichen mit 0, 71 SBM pro Woche bei Patienten, die Placebo erhielten (P <0, 0001).
Patienten, die Naldemedin erhielten, berichteten mit 3, 85 SBM pro Woche auch häufiger über SBMs ohne Belastung, verglichen mit 1, 17 SBMs pro Woche bei den Patienten, die Placebo erhielten (P = 0, 0005).
Bei einem signifikant höheren Anteil der mit Naldemedin behandelten Patienten (44, 3%) trat ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) auf, verglichen mit 26% bei Patienten, die ein Placebo erhielten (P = 0, 01). Die häufigste TEAE war Durchfall, der von 19, 6% der Patienten, die Naldemedin erhielten, gegenüber 7, 3% der Patienten, die Placebo einnahmen, berichtet wurde.
Wie die Forscher erklären, blockiert Naldemedin die Wirkung von Opioiden an Opioidrezeptoren im enterischen Nervensystem und stellt so möglicherweise die Funktion des Magen-Darm-Trakts wieder her, was wiederum Durchfall fördern könnte.
TEAEs führten auch dazu, dass mehr Patienten, die Naldemedin einnahmen, die Behandlung abbrachen (etwa 10%), verglichen mit 1% der Patienten, die Placebo einnahmen.
Die Durchschnittswerte der klinischen Opioidentzugsskala waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
"Angesichts der gegensätzlichen Pharmakologie von Naldemedin und Opioiden ist die Möglichkeit der Ausfällung von Symptomen eines Opioidentzugs ein Hauptbedenken hinsichtlich der Sicherheit", stellen die Autoren der Studie fest.
Sie fanden keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf Anzeichen oder Symptome eines Opioidentzugs, noch gab es eine offensichtliche Verringerung der Opioid-vermittelten Analgesie in der Naldemedin-Gruppe.
"Zusammengenommen bestätigen diese Ergebnisse, dass minimale Mengen an Naldemedin, wenn überhaupt, die Blut-Hirn-Schranke passieren und Opioidrezeptoren im ZNS [Zentralnervensystem] stimulieren", schließen die Forscher.
COMPOSE-5 war eine offene einarmige Verlängerungsstudie von COMPOSE-4, bei der Patienten, die an COMPOSE-4 teilnahmen, weiterhin eine aktive Behandlung erhalten konnten.
Das Hauptziel von COMPOSE-5 war es, die Sicherheit von Naldemedin weiter zu bewerten.
Insgesamt 131 Patienten, die den randomisierten, doppelblinden Teil des klinischen Studienprogramms abgeschlossen hatten, erhielten offenes Naldemedin.
Wie in COMPOSE-4 zu sehen war, war der häufigste TEAE Durchfall, der von 18, 3% der Patienten berichtet wurde, die das Medikament in COMPOSE-5 einnahmen.
Ungefähr 3% der Patienten in COMPOSE-5 benötigten während der Studie eine Dosisreduktion. Die Rate der TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten, betrug in beiden Studien 9, 2%.
Die Studie wurde von Shionogi & Co Ltd, Osaka, Japan, finanziert. Dr. Katakami hat an den Rednerbüros für AstraZeneca, Eli Lilly, Pfizer, Taiho Pharmaceutical, Ono Pharmaceutical, Novartis und Chugai Pharmaceutical teilgenommen. Er erhält außerdem Forschungsgelder von MDS, Astellas Pharma, AstraZenca, Eisai, Ono Pharmaceutical, Amgen, Shionogi Pharma, Daiichi Sankyo, Chugai Pharmaceutical, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Mariushi Pharma und Merck Serono.
J Clin Oncol. Online veröffentlicht am 2. Oktober 2017. Zusammenfassung
