CHICAGO - Ein kleiner Teil der Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs, bei denen andere Behandlungen fehlgeschlagen sind, kann mit dem programmierten Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda, Merck) für den Todesliganden 1 (PD-L1) einen signifikanten und anhaltenden Nutzen erzielen, sagen britische Forscher, die derzeit arbeiten wie man diese Männer zuverlässig identifiziert.
Interessanterweise schien die Immuntherapie, die nach einem Jahr bei 11% der 258 Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) weiterhin einen Nutzen zeigte, auch bei Männern, die kein PD-L1 exprimierten, einen Nutzen zu haben.
Professor Johann De Bono vom Royal Marsden Hospital in London präsentierte die neuen Daten hier auf der Jahrestagung 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und schlug vor, dass genetische Biomarker auf gefährdete Personen hinweisen könnten, obwohl die Daten vorläufig waren.
Er sagte: "Bei einer kleinen Population von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs weist Pembrolizumab eindeutig eine gewisse Antitumoraktivität auf, und Aktivität wurde in positiven und negativen PD-L1-Gruppen beobachtet."
De Bono fügte hinzu: "Die Arbeiten an Biomarkern dauern an und wir haben deutlich gesehen, dass Antitumoraktivität bei Krebserkrankungen mit Fehlpaarungsreparatur bei mindestens einem bestimmten BRAC2-mutierten Krebs sowie bei einigen Patienten, bei denen wir immer noch nicht vollständig verstehen, warum sie angesprochen haben, nicht funktioniert.
"Die weitere Bewertung der ansprechenden Untergruppe ist noch nicht abgeschlossen, ebenso wie Kombinationsstudien bei dieser Patientenpopulation."
Intelligentere Kinderbehandlung
Professor Paul Workman, Geschäftsführer des Instituts für Krebsforschung in London, dessen Forscher ebenfalls an der Studie teilnahmen, sagte in einer Pressemitteilung: "Die Immuntherapie hat sich als intelligentere und freundlichere Behandlung für viele Krebsarten erwiesen, ist es aber immer noch funktioniert nur bei einer Minderheit der Patienten.
"Die Herausforderungen, vor denen wir jetzt stehen, bestehen darin, im Voraus vorherzusagen, wer davon profitieren wird, und wie die Immuntherapie für mehr Menschen funktioniert."
Workman fügte hinzu, dass, wenn Genmutationen gezeigt werden können, um die Patienten zu identifizieren, die ansprechen werden, "es möglich sein sollte, einigen Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs eine aufregende neue Behandlungsoption anzubieten."
Neueste Forschung
Obwohl PD-1- und PD-L1-Inhibitoren bei zahlreichen Krebsarten Aktivität gezeigt haben, gab es bei Prostatakrebs nur wenige Anzeichen von Aktivität.
Zwei kürzlich durchgeführte Studien, darunter KEYNOTE-028, deuteten jedoch darauf hin, dass Pembrolizumab bei einigen Männern mit zuvor behandeltem PD-L1-positivem mCRPC objektive Reaktionen erzielen kann.
De Bono teilte dem Publikum mit, dass KEYNOTE-199 daher gestartet wurde, um zu versuchen, diese Aktivität zu bestätigen und festzustellen, welche Patente von der PD-L1-Blockade profitieren könnten.
Von den fünf in die Studie einbezogenen Kohorten konzentrierte er sich auf drei, darunter mCRPC-Patienten, die zuvor ≥ 1 gezielte endokrine Therapie erhalten hatten und die zuvor 1–2 Chemotherapie-Therapien unterzogen hatten, einschließlich Docetaxel (Taxotere, Sanofi-Aventis). Alle Patienten hatten auch einen ECOG-Leistungsstatus von 0–2.
In Kohorte eins (n = 131) hatten alle Männer PD-L1-positive mCPRC, während diejenigen in Kohorte zwei (n = 67) eine PD-L1-negative Erkrankung hatten. In beiden Gruppen hatten die Patienten eine messbare Erkrankung gemäß den Kriterien für die Bewertung der Reaktion bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1.
In Kohorte drei (n = 60) hatten die Patienten Knochenmetastasen, aber keine messbare Erkrankung in RECIST v1.1 und hatten einen PD-L1-Status.
Patienten in allen drei Kohorten wurden 35 Wochen lang oder bis Bestätigung einer fortschreitenden Erkrankung, einer unerträglichen Toxizität, einer Entscheidung des Prüfers oder eines Patientenentzugs mit 200 mg Pembrolizumab behandelt.
Die Patienten, die dem typischen Patientenprofil nach der Chemotherapie entsprachen, wurden 1 Jahr lang alle 9 Wochen und dann alle 12 Wochen einer Bildgebung unterzogen. Der primäre Endpunkt war die objektive Rücklaufquote gemäß RECIST v1.1 in den Kohorten eins und zwei.
Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8, 1 Monaten in Kohorte 1 wurden 11% der Patienten zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung für die Studie noch behandelt. In Kohorte zwei wurden 9% nach einem Median von 7, 9 Monaten noch behandelt, während in Kohorte drei 12% nach 11, 8 Monaten Nachuntersuchung noch behandelt wurden.
In den Kohorten eins und zwei hatten 10% der Patienten eine Veränderung der Summe der Zielläsionen gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 30% mit Pembrolizumab, während 11% der Patienten in allen drei Kohorten eine Verringerung der prostataspezifischen Antigenspiegel gegenüber dem Ausgangswert von hatten ≥50%.
In beiden Fällen sprachen diejenigen, die keine messbare PD-L1 hatten, auf die Pembrolizumab-Therapie an.
Die zentrale Überprüfung der besten Antworten ergab, dass in Kohorte 1 2% der Patienten vollständig angesprochen hatten, 4% teilweise angesprochen hatten und 17% eine stabile Erkrankung hatten, wobei 4% eine stabile Erkrankung für ≥ 6 Monate hatten.
In Kohorte zwei zeigten 3% der Patienten ein partielles Ansprechen und 21% eine stabile Erkrankung, die in 3% ≥ 6 Monate anhielt. Es gab keine Reaktionen auf Behandlungen in Kohorte drei bei zentraler Überprüfung.
Die Forscher errechneten, dass die Krankheitskontrollrate von ≥ 6 Monaten, die die beste Reaktion auf eine vollständige oder teilweise Reaktion auf eine stabile Krankheit umfasste, über alle drei Kohorten 11% betrug.
"Wir haben also eindeutige Hinweise auf eine kleine Bevölkerung, die davon profitiert", sagte De Bono.
Nach 12 Monaten lebten 39% der Patienten in Kohorte 1 noch, während 38% der Patienten in Kohorte 2 noch lebten, zusammen mit 61% der Patienten in Kohorte 3, obwohl De Bono betonte, dass der nicht randomisierte Charakter der Studie dies bedeutet ist "schwer zu ziehen" aus den Daten.
Interessanterweise deutete die Genomanalyse der Responder auf Pembrolizumab darauf hin, dass möglicherweise einige Genmutationen mit der Reaktion assoziiert sind, beispielsweise im BRCA2-Gen.
In der Tat zeigte die Analyse der Reaktion durch das Vorhandensein somatischer Aberrationen in DNA-Reparaturgenen, dass Patienten mit BRCA1 / 2- oder ATM-Genmutationen eine Krankheitskontrollrate von 22% hatten.
De Bono stellte fest, dass 59% der Patienten in den Studienkohorten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse und 14% unerwünschte Ereignisse vom Grad 3–5 hatten.
Die häufigsten behandlungsbedingten Ereignisse waren Müdigkeit (15%) und Durchfall (10%), während die immunvermittelten Ereignisse Hyperthyreose und Hypothyreose umfassten.
'Neugierig'
Der Studiendiskutant Dr. Douglas McNeel von der School of Medicine and Public Health der Universität von Wisconsin, Madison, USA, sagte nach seiner Präsentation, dass die objektiven Rücklaufquoten in den Kohorten eins und zwei "ziemlich gering" sind und es merkwürdig ist, dass dies der Fall ist kein Unterschied zwischen den Patienten, die PD-L1-positiv und PD-L1-negativ sind ".
Er fügte hinzu: "Ich denke, dass es dort Aktivitäten gibt, diese sind jedoch kleiner und unterscheiden sich definitiv von denen, die wir bei anderen Krankheiten mit der PD-L1-Blockade gesehen haben."
McNeel stimmte der Schlussfolgerung zu, dass DNA-Reparaturdefekte mit der in der Studie beobachteten Antitumoraktivität verbunden sein könnten, und sagte, dass dies "wichtig sein könnte, da die Rate homologer Rekombinationsreparaturmutationen wahrscheinlich höher ist als die Mikrosatelliteninstabilität".
Er sagte, dass die Daten darauf hindeuten, dass dies dennoch "eine vorzeitige Schlussfolgerung sein könnte, aber sicherlich mehr Aufmerksamkeit wert".
Die Studie wurde von Merck Sharp & Dohme finanziert.
Johann De Bono: Honorare - Astellas Pharma; AstraZeneca; Genentech / Roche; Pfizer; Sanofi; Beratungs- oder Beratungsfunktion - Astellas Pharma; AstraZeneca; Bayer; Boehringer Ingelheim; Genentech / Roche; Merck Serono; Merck Sharp & Dohme; Pfizer; Sanofi; Forschungsförderung - AstraZeneca (Inst); Genentech (Inst); Sanofi (Inst); Patente, Lizenzgebühren, sonstiges geistiges Eigentum - Abiraterone-Belohnungen für Erfinder (Inst); PARP-Inhibitoren und DNA-Reparaturdefekte (Inst); Reisen, Unterkünfte, Ausgaben - Astellas Pharma; AstraZeneca; Genmab; GlaxoSmithKline; Orion Pharma GmbH; Qiagen; Sanofi; Taiho Pharmaceutical; Scheitel.
Douglas McNeel: Führung - Madison Vaccines, Inc.; Aktien- und andere Eigentumsinteressen - Madison Vaccines, Inc.; Beratungs- oder Beratungsfunktion - Dendreon; Genocea Biosciences; Madison Vaccines, Inc.; Forschungsförderung - Bristol-Myers Squibb (Inst); Dendreon (Inst); Janssen (Inst); Madison Vaccines, Inc.; Madison Vaccines, Inc. (Inst); Medivation (Inst); Patente, Lizenzgebühren, sonstiges geistiges Eigentum - Patente, die von UW an Madison Vaccines, Inc lizenziert wurden; Reisen, Unterkünfte, Ausgaben - Genocea Biosciences; Madison Vaccines, Inc.
Jahrestagung 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO). Präsentiert am 4. Juni 2018. Abstract 5007.
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