In der allgemeinen älteren Bevölkerung ist Gebrechlichkeit ein Zustand, der durch den Verlust biologischer Reserven, das Versagen homöostatischer Mechanismen und die Anfälligkeit für unerwünschte Ergebnisse gekennzeichnet ist, was die Anfälligkeit für den Verlust der Unabhängigkeit und den Tod erhöht. [1] Das Konzept der Gebrechlichkeit umfasst ein breites Spektrum von Stadien, die von einem vorgebrechlichen Zustand, in dem das Risiko einer offenen Gebrechlichkeit besteht, bis hin zu extremen Zuständen, in denen mehrere physiologische Systeme versagen, die Autonomie verloren gehen. und der Tod steht unmittelbar bevor. [1] Einige Aspekte der Gebrechlichkeit, einschließlich der zugrunde liegenden Mechanismen, sind noch unklar. Es ist bemerkenswert, dass einige seiner Komponenten reversibel sind, insbesondere im vorgebrechlichen Zustand und nach akuten Krankheiten. [2] Obwohl Gebrechlichkeit ein seit langem etabliertes klinisches Syndrom ist, gibt es keine einheitlich akzeptierte Methode, um es im klinischen Umfeld zu messen. [3] Ein Modell, das Gebrechlichkeit genau messen und daher vorhersagen kann, könnte möglicherweise zu einer Prävention und Behandlung dieses Syndroms in einem frühen Stadium führen.
Die Prävalenz von Gebrechlichkeit ist bei Dialysepatienten erheblich höher als bei in der Gemeinde ansässigen Ältesten, und bei Patienten mit gebrechlicher chronischer Nierenerkrankung (CKD) besteht ebenfalls ein höheres Risiko für Morbidität und Mortalität. [4] Wie Querschnittsstudien zeigen, steigt die Prävalenz von Gebrechlichkeit mit fortschreitender CNI an. [5] Dies unterstützt das Konzept einer Reihe von Ereignissen, bei denen bei CNI katabolische Faktoren auftreten (wie Anorexie, Azidose, Insulinresistenz und Entzündung). Dies führt nach und nach zu Verschwendung, Funktionsstörungen und Inaktivität, wobei die Dekonditionierung zu weiterer Inaktivität und Behinderung führt. Obwohl CNI und Altern zur Gebrechlichkeit beitragen, kann es auch potenziell reversible Ursachen geben (wie akute Krankheiten und verringerte Nahrungsaufnahme), und Gebrechlichkeit ist möglicherweise nicht immer eine dauerhafte oder fortschreitende Erkrankung. [6]
Derzeit gibt es keine allgemein akzeptierte Behandlung für Gebrechlichkeit. [1, 2] Die Identifizierung behandelbarer Faktoren könnte eindeutig dazu führen, dass die Flugbahnen unterbrochen werden können, die bei Patienten mit CNI zu Gebrechlichkeit führen. In der Allgemeinbevölkerung gibt es zahlreiche Hinweise darauf, dass ein Androgenmangel mit Gebrechlichkeit und Mortalität verbunden ist. [7] Darüber hinaus gibt es leicht verfügbare Androgenersatztherapien, die sich bei der Behandlung von Hypogonadismus bei Männern als wirksam erwiesen haben. [8] Daher kann ein Androgenmangel ein wichtiger und möglicherweise behandelbarer Mechanismus sein, der zur Gebrechlichkeit beiträgt.
Testosteron reguliert den Fett-, Kohlenhydrat- und Proteinstoffwechsel und moduliert die Funktion verschiedener Zellen und Gewebe, einschließlich endothelialer und hämatopoetischer Zellen, Muskeln, Fett und Knochen. [7–9] Darüber hinaus spielt Testosteron eine Schlüsselrolle bei der Modulation der Gefäßphysiologie und des Stoffwechsels. [7–9] Im Muskel erhöht Testosteron die Proteinsynthese durch Stimulation der Androgenrezeptoren und Aktivierung des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Weges. Darüber hinaus fördert es die myonukleare Akkretion und die Rekrutierung von Satellitenzellen. [7–9] Testosteron zirkuliert im Plasma, wobei 2% ungebundenes freies Hormon, 40% an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und 58% unspezifisch an Albumin gebunden sind. Das biologisch aktive Hormon ist in den ungebundenen und unspezifisch gebundenen Fraktionen enthalten. Die zirkulierenden Konzentrationen sind bei erwachsenen Männern im Vergleich zu Frauen ~ 15–25-mal höher. Mit zunehmendem Alter sinken die durchschnittlichen Testosteronspiegel im Serum bei Männern allmählich, wobei der Testosteronspiegel um 1% pro Jahr abnimmt und der SHBG parallel zunimmt. [9] Die altersbedingte Abnahme des zirkulierenden Testosterons geht mit einer Abnahme der sexuellen Funktion, der Knochenmasse, der Muskelmasse und der Kraft sowie einer Zunahme von Körperfett, Depressionen und Müdigkeit einher. [9] Bei alternden Männern ist freies Testosteron ein besserer Prädiktor für die Arm- und Beinkraft als Gesamttestosteron. [10]
In der allgemeinen älteren Bevölkerung wurde in mehreren Studien ein Querschnittszusammenhang zwischen niedrigem Testosteron und / oder SHBG und Gebrechlichkeit beobachtet. [11–13] Bei Männern mittleren Alters und älteren Männern ist ein niedriger Testosteronspiegel auch mit einer verminderten körperlichen Aktivität und mehreren Endorgandefiziten wie Sarkopenie, verminderter Knochenmasse, Anämie, Depression und metabolischem Syndrom verbunden. [13] Daher kann ein Testosteronmangel zu verschiedenen Komponenten der Gebrechlichkeit beitragen (Abbildung 1). Prospektive Studien haben auch einen Zusammenhang zwischen Serumtestosteron (oder der Veränderung seiner Spiegel im Laufe der Zeit) und Gebrechlichkeit gezeigt. [13]
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Abbildung 1
Diese Grafik beschreibt, wie Testosteronmangel (Hypogonadismus) zu den verschiedenen Komponenten der Gebrechlichkeit beitragen kann. BMD, Knochenmassendichte; FM, Fettmasse; LBM, schlanke Körpermasse.
Eine verminderte Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse sowie eine verminderte Androgensynthese sind bei Patienten mit CNI häufig. [14] Die ethnische Zugehörigkeit der Afroamerikaner und eine höhere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate stehen im Zusammenhang mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für Hypogonadismus, während Diabetes, ein höherer Body-Mass-Index und viszerale Adipositas mit einer höheren Wahrscheinlichkeit verbunden sind. [14, 15] Hypogonadismus führt zu sexuellen Störungen, schlechterer Lebensqualität und erhöhtem Mortalitätsrisiko. Entsprechend den Testosteronwirkungen auf die Skelettmuskulatur sind niedrige Testosteronspiegel sowohl bei CNI [16] als auch bei Hämodialysepatienten mit einer verminderten Muskelkraft und fettfreien Masse verbunden. [17, 18] Es ist interessant, dass die wichtigsten konvergenten pathologischen Auswirkungen von Gebrechlichkeit und Verschwendung den Verlust von Muskelmasse und Kraft umfassen, was sich auf die Mobilität und die Aktivitäten des täglichen Lebens auswirkt. Ein verringerter Testosteronspiegel kann zum Verlust von Energie, Kraft, Skelett- und Muskelmasse beitragen und Muskelschwund, Kachexie begünstigen und letztendlich zu Gebrechlichkeit und Mortalität bei CNI beitragen. Bemerkenswerterweise sind viele katabolische Faktoren, die als Ursache für Gebrechlichkeit angesehen werden, wie Entzündungen, veränderte Androgen- und Glukokortikoidsekretion, insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 und Insulinresistenz, auch bei CNI-induziertem Abfall häufig. [1, 2, 18–20]
In dieser Ausgabe von NDT haben Chiang et al. [21] untersuchten die Zusammenhänge zwischen niedrigen serumfreien Testosteronkonzentrationen, Gebrechlichkeit und Muskelmasse in einer Kohorte von 440 Männern unter Hämodialyse, die von 2009 bis 2011 aus 14 Dialysezentren in Atlanta und der San Francisco Bay Area rekrutiert wurden zeigen, dass niedrigere Spiegel an serumfreiem Testosteron mit einer höheren Wahrscheinlichkeit verbunden waren, über 12 Monate gebrechlich zu sein und gebrechlich zu werden. Weitere Analysen zeigten, dass serumfreies Testosteron auch mit zwei Hauptkomponenten der physischen Funktion von Gebrechlichkeit assoziiert war, nämlich Griffstärke und Ganggeschwindigkeit. Diese Assoziationen sind besonders bemerkenswert, da langsame Ganggeschwindigkeit und geringe Griffstärke für die Aufrechterhaltung der Unabhängigkeit wichtig sein können und auch die Mortalität bei Dialysepatienten vorhersagen.
Muskelmasse ist ein wichtiger Beitrag zur körperlichen Funktion und die Assoziationen zwischen freiem Testosteron, Serumkreatinin und aus der Körperimpedanzspektroskopie stammender Muskelmasse, die Chiang et al. [21] stimmen mit der Hypothese überein, dass ein niedriger Testosteronspiegel aufgrund seiner Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur Gebrechlichkeit erzeugt. Diese Beobachtung scheint relevant zu sein, wenn man bedenkt, dass in frühen Studien Assoziationen zwischen plasmafreiem Testosteron und Indizes der fettfreien Masse und Kraft bei älteren Probanden [12] und bei CNI-Patienten beobachtet wurden. [16, 17] Die Studie von Chiang et al. [21] zeigt uns, dass eine um 50% niedrigere Konzentration an freiem Testosteron mit einer 1, 72-fach höheren Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Sarkopenie und eine Abnahme der Muskelmasse über 12 Monate verbunden ist. Der Zusammenhang zwischen Testosteron und niedriger Muskelmasse in der von Chiang et al. [21] scheint stärker zu sein als bei älteren Menschen, bei denen Bluttestosteron einen geringen Anteil (3–11%) an der Varianz der Muskelmasse und -stärke ausmacht. [22]
Das Papier von Chiang et al. [21] stützt die Hypothese weiter, dass das Maß an freiem Testosteron für die individualisierte Patientenversorgung nützlich sein könnte und dass der Androgenersatz ein praktikables therapeutisches Ziel für die Prävention von Gebrechlichkeit bei CNI sein könnte, obwohl Studien erforderlich wären, um diese Möglichkeiten zu testen. Die Verabreichung von supraphysiologischen Testosteron-Dosen, insbesondere in Kombination mit Krafttraining, erhöht die fettfreie Masse sowie die Muskelgröße und -stärke bei Patienten mit Verbrennungen, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, Krebs und HIV-Infektionen. [18, 19] Studien mit einer begrenzten Anzahl gebrechlicher Probanden haben gezeigt, dass die Verabreichung von Testosteron zu einer Verbesserung der Muskelmasse und -stärke sowie einer Erhöhung der Knochenmasse führt. [22, 23] Weniger klar ist jedoch die Wirkung von Testosteron auf leistungsabhängige Messungen der körperlichen Funktion wie Gehgeschwindigkeit und Stuhlanstieg; Die meisten Studien haben keine bedeutenden Änderungen dieser Maßnahmen gezeigt. [22, 23] Darüber hinaus war keine der Studien von ausreichender Größe oder Dauer, um potenzielle Risiken angemessen anzugehen. Eine kürzlich durchgeführte Studie zum Testosteronersatz bei älteren Männern mit Testosteronmangel wurde wegen eines Überschusses an kardiovaskulären Ereignissen in der Testosterongruppe vorzeitig abgebrochen. [24] Seitdem wurde die Verwendung und Sicherheit von Testosteron sowohl von den Aufsichtsbehörden als auch von den Forschern geprüft. Eine kürzlich durchgeführte Metanalyse von 39 randomisierten kontrollierten Studien und 10 Beobachtungsstudien [25] ergab, dass kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für eine Testosteronbehandlung bei einem kombinierten Ergebnis aus Myokardinfarkt, Schlaganfall und Mortalität besteht. Da jedoch keine der verfügbaren Studien ausreichend aussagekräftig ist, um kardiovaskuläre Ereignisse zu bewerten, können keine festen Schlussfolgerungen hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit der Testosteronbehandlung gezogen werden. [25]
In mehreren interventionellen Studien an Dialysepatienten wurden die Auswirkungen von Testosteron oder Testosteronderivaten auf die Muskelmasse und die körperliche Funktion untersucht (Tabelle 1). Eine randomisierte kontrollierte Studie an 29 Hämodialysepatienten zeigte, dass eine 6-monatige Behandlung mit Nandrolondecanoat zu einer erhöhten Muskelmasse und einer Verkürzung der Geh- und Treppensteigzeit sowie zu einer Erhöhung der Serumkreatininkonzentration im Vergleich zur Behandlung mit Placebo führte. [26] Eine größere Follow-up-Studie, die auch körperliche Betätigung umfasste, zeigte eine Verbesserung der Körperzusammensetzung mit Nandrolon über 3 Monate, jedoch keine Verbesserung der selbst berichteten körperlichen Funktion oder der gemessenen Kraft ohne körperliche Betätigung. [27] In jüngerer Zeit haben Supasyndh et al. beobachteten, dass Oxymeyholon über 24 Wochen zu einem Anstieg der fettfreien Masse, der Handgriffkraft und der mRNA-Spiegel der Muskelwachstumsfaktoren führte [28], aber einige Patienten entwickelten eine Lebertoxizität. Pampa Saico et al. [29] testeten transdermales Testosteron 3 Monate lang bei Hämodialysepatienten und beobachteten einen Anstieg der Albuminspiegel und eine verminderte Verwendung von Erythropoetin. Bei Verwendung von Testosteron-Enantholactamsäureester über einen Zeitraum von 24 Wochen alle 2 Wochen wurde ein Anstieg des freien Testosteronspiegels und eine Verbesserung der Gesamtwerte der männlichen Alterungssymptome beobachtet. [30] Daher zeigen die wenigen verfügbaren Studien, dass Androgene den Anabolismus erhöhen können, aber das Ausmaß, in dem die Androgenbehandlung die körperliche Funktion verbessert, ist weniger klar. Darüber hinaus war die Nachbeobachtungszeit begrenzt. Darüber hinaus wurde Gebrechlichkeit (im Gegensatz zu Muskelkraft und körperlicher Leistungsfähigkeit) bisher nicht als klinisches Ergebnis interventioneller Studien zum Testosteronersatz bei CNI untersucht. Daher müssen Daten aus größeren und längeren interventionellen Studien das ergänzen, was wir aus derzeit verfügbaren Studien gelernt haben.
Die Studie von Chiang et al. [21] weist einige Einschränkungen auf, da es beobachtender Natur ist. Daher könnten die beobachteten Assoziationen zwischen freiem Testosteron, körperlicher Funktion, Muskelmasse und Gebrechlichkeit durch andere nicht gemessene Faktoren verwechselt werden. Auch die Kausalität des freien Testosteronspiegels bei der Induktion von Gebrechlichkeit konnte nicht nachgewiesen werden. Es ist klar, dass wir große, sorgfältig konzipierte Studien zum Androgenersatz bei gebrechlichen Patienten mit niedrigem Testosteronspiegel benötigen, einschließlich einer ausreichenden Anzahl von Probanden, um die Bewertung von Testosteron anhand der wichtigsten klinischen Ergebnisse wie Gebrechlichkeitskomponenten, Knochenbruchraten und Muskelkraft zu ermöglichen und Vermeidung von Stürzen sowie die Risiken für Prostata-, Herz-Kreislauf- und andere unerwünschte Ergebnisse. Die Studie von Chiang et al. [21] ist in mehrfacher Hinsicht wichtig. Einerseits erhöht diese Studie das Bewusstsein der Nephrologen für Gebrechlichkeit. Andererseits setzt diese Studie den Hype um niedrigen Testosteronspiegel als Determinante für Gebrechlichkeit und wahrscheinlich für Muskelmasse bei männlichen Patienten mit CNI. Es ist wichtig, dass sich die in diesem Artikel diskutierten Assoziationen auf das Verbesserungspotential und die Identifizierung der zugrunde liegenden Mechanismen und potenziellen Biomarker der Erkrankung konzentrieren. Die Analyse der unabhängigen Auswirkungen verschiedener Komponenten der Gebrechlichkeit auf das Ergebnis kann auch zum Verständnis der Wirksamkeit von Strategien zur Verhinderung oder Behandlung von Gebrechlichkeit bei Patienten mit CNI beitragen.
