Ein Beratungsgremium der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) hat gegen die Genehmigung der ersten oralen Testosteronersatztherapie gestimmt und Bedenken angeführt, dass die einfache Anwendung - und das Potenzial für kardiovaskuläre Nebenwirkungen - Millionen Menschen einem unnötigen Risiko aussetzen könnten.
Das FDA-Beratungsgremium für Knochen, reproduktive und urologische Arzneimittel (BRUDAC) trat diese Woche an zwei Tagen zusammen, um orale Testosteron-Undecanoat-Formulierungen von zwei Herstellern zu prüfen: Lipocine (Tlando, LPCN 1021) und Clarus Therapeutics (Jatenzo).
Testosteronundecanoat, ein Esterprodrug von Testosteron, wurde 2014 von der FDA als injizierbar (Aveed, Endo Pharmaceuticals) zugelassen, warnte jedoch vor den Risiken einer schwerwiegenden Mikroembolie und Anaphylaxie des Lungenöls. Aveed ist nur über eine Risikobewertungs- und -minderungsstrategie (REMS) verfügbar, die die Verwendung einschränkt.
Mehrere Panelmitglieder schlugen vor, dass sie ein REMS mit den oralen Formulierungen sehen möchten, teilweise um die Off-Label-Verwendung einzuschränken. Sowohl Lipocine als auch Clarus wollten, dass ihre Produkte aufgrund von Hypogonadismus für Männer mit niedrigem Testosteronspiegel zugelassen werden - die einzige Indikation, die laut FDA für eine Testosteronersatztherapie legitim ist.
Die Agentur hat vor einer Testosteronersatztherapie für altersbedingten niedrigen Testosteronspiegel gewarnt - zuletzt im Jahr 2015 -, aber die Off-Label-Verschreibung bereits zugelassener Produkte hat zugenommen. Mitglieder des BRUDAC-Gremiums sagten, dass die Signale für potenzielle Herzprobleme mit den Formulierungen beider Unternehmen zu stark seien, um angesichts der anhaltenden unverminderten Off-Label-Verwendung übersehen zu werden.
"Ich bin der festen Überzeugung, dass es ein REMS geben muss, eine Art Plan mit echten Zähnen", sagte Tobias Gerhard, PhD, RPh, außerordentlicher Professor für Pharmakoepidemiologie an der Ernest Mario School of Pharmacy der Rutgers University in New Brunswick. New Jersey, bei dem Treffen, um Lipocines Tlando zu besprechen.
Das Komitee stimmte am 9. Januar mit 10 bis 9 gegen die Genehmigung von Jatenzo und am 10. Januar mit 13 bis 6 gegen die Genehmigung von Tlando. Die FDA folgt normalerweise den Empfehlungen des Gremiums.
Sowohl Lipocine aus Salt Lake City als auch Clarus aus Northbrook, Illinois, befanden sich in einer zweiten Runde, um die FDA-Zulassung zu erhalten. Erste Anträge wurden von der FDA für eine Vielzahl von Fragen abgelehnt. Beide Unternehmen kehrten mit neuen Daten zurück, die BRUDAC auswerten sollte.
Die Wirksamkeit war für das Gremium kein Problem, und einige stellten fest, dass sie für die Testosteronersatztherapie im Allgemeinen bereits gut etabliert ist. Auch die Beweise der Hersteller seien überzeugend.
In einer der neuen Zulassungsstudien von Lipocine erhielten 95 Patienten (Durchschnittsalter 56 Jahre) in einer 24-tägigen offenen Studie zweimal täglich eine feste Dosis von 225 mg Tlando. Achtzig Prozent derjenigen, die Tlando erhielten, erreichten den primären Endpunkt - ein normales Testosteron C max von 300 bis 1140 ng / dl bei einem Ziel von 75% oder mehr Patienten. Eine zweite neue zentrale Studie, in der Patienten dreimal täglich 150 mg erhielten, erreichte nicht den primären Endpunkt. Angesichts dieser Ergebnisse schlug Lipocine vor, die 225-mg-Dosis zu vermarkten.
In der Clarus-Zulassungsstudie wurden 166 Patienten randomisiert, um Jatenzo zu erhalten, und 55 erhielten den Vergleicher Axiron (topische Testosteronlösung, Eli Lilly). In der Studie wurde auch ein Titrationsschema mit einer niedrigeren Anfangsdosis von 237 mg getestet, um Bedenken hinsichtlich zu hoher Anfangsdosen aus früheren Studien auszuräumen. Am Ende der Studie erreichten 87% der Jatenzo-Patienten den primären Endpunkt - ein ähnliches Ergebnis wie in den Tlando-Studien.
FDA-Gutachter stellten in den Studien von Jatenzo und Tlando eine Aufwärtsverschiebung des Blutdrucks von etwa 4 bis 5 mmHg und einer Herzfrequenz von etwa 2 Schlägen pro Minute fest. In beiden Studien wurde der Blutdruck durch Manschette überwacht, eine Methode, die zu unzureichenden Daten führte, um zu Schlussfolgerungen zu gelangen, sagten die FDA-Analysten.
Die Diskussionsteilnehmer stimmten zu und sagten, sie wollten mehr Daten sehen, wobei die Messungen durch ambulante Überwachung durchgeführt wurden.
"Was die Risiken angeht, ist der Blutdruck immer noch nicht gut erklärt", sagte Dr. Robert A. Adler, Chef für Endokrinologie und Stoffwechsel am McGuire Veterans Affairs Medical Center in Richmond, Virginia.
"Für die angegebene Bevölkerung überwiegen die Vorteile die Risiken", stellte er fest. Dr. Adler stimmte trotz seiner Vorbehalte für die Zulassung beider Testosteron-Undecanoat-Produkte und fügte hinzu, dass weitere Daten zum Blutdruck vor oder nach der Zulassung erhoben werden könnten.
Andere Ausschussmitglieder bestanden darauf, dass die Frage vor der Genehmigung beantwortet werden sollte.
"Es ist schwierig, den Geist wieder in die Flasche zu stecken. Es ist wichtig, dass sie das richtig machen und diese Daten sammeln, bevor das Medikament zugelassen wird", sagte die Verbrauchervertreterin des Gremiums, Sarah Sorscher, JD, MPH, stellvertretende Direktorin für Regulierungsangelegenheiten, Center for Wissenschaft im öffentlichen Interesse, Washington, DC, die gegen die Zulassung beider Produkte gestimmt hat.
Die Diskussionsteilnehmer waren darauf vorbereitet, die kardiovaskulären Wirkungen der FDA zu untersuchen.
Die FDA-Warnung vom März 2015 sah vor, dass die Etiketten aller verschreibungspflichtigen Testosteronersatzprodukte ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle widerspiegeln müssen. Die Hersteller müssten Studien durchführen, um das Risiko anzugehen. Den Ärzten wurde geraten, die Patienten auf das mögliche Risiko aufmerksam zu machen.
Die American Association of Clinical Endocrinologists gab später in diesem Jahr eine Erklärung ab, in der sie im Wesentlichen die Vorteile von Testosteron darlegte und gleichzeitig die Unsicherheit über die Empfehlungen der FDA betonte. In der Erklärung wurde den Ärzten geraten, bei der Anwendung der Testosterontherapie bei symptomatischen älteren Männern mit nachweislich niedrigen Testosteronspiegeln vorsichtig zu sein und die Behandlung bei gebrechlichen älteren Männern zu vermeiden, bis bessere Ergebnisdaten verfügbar sind.
Die FDA-Warnung "war in Bezug auf die klinische Praxis ziemlich einflussreich", sagte Dr. Peter McCullough, MPH, Vizechef für Medizin und Kardiologe am Baylor University Medical Center in Dallas, Texas, und ein Lipocine-Berater beim BRUDAC-Treffen Rezepte für eine Testosteronersatztherapie haben einige abgeflacht.
Kliniker des Tlando-Treffens, die im Namen des Unternehmens oder der Patienten sprachen, sagten jedoch, dass aktuelle Testosteronersatzformulierungen fehlen.
"Ich glaube, es besteht ein ungedeckter Bedarf an einer oralen Behandlungsoption für Patienten", sagte Dr. Adrian Dobs, MHS, Professor für Medizin und Onkologie an der Medizinischen Fakultät der Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland. Dr. Dobs, der von Lipocine für die Präsentation bei der FDA bezahlt wurde, sagte, dass eine orale Formulierung das Risiko von topischen Substanzen, Pflastern und injizierbaren Substanzen minimieren und gleichzeitig den gleichen Nutzen bieten würde.
Martin Miner, MD, Kodirektor, Männergesundheitszentrum, Miriam Hospital, Brown University, Providence, Rhode Island, der an der Phase-3-Tlando-Studie teilgenommen hat und dessen Reise von Lipocine bezahlt wurde, sagte: "Was wir dafür brauchen Feld sind mehr Produkte mit weniger Risiko und weniger Belastung in ihrer Lieferung."
Die kardiovaskulären Wirkungen von Tlando, einschließlich Blutdruck, Lipide und Hämatokrit, "sind nicht größer als bei jeder anderen Testosteronformulierung und scheinen klinisch nicht bedeutsam zu sein", sagte Dr. Miner.
Der Diskussionsteilnehmer Glenn D. Braunstein, MD, Chief Medical Officer bei Pathway Genomics, San Diego, Kalifornien, der für die Genehmigung von Tlando und Jatenzo gestimmt hat, sagte, er glaube auch, dass "ein ungedeckter Bedarf an einem oralen Wirkstoff besteht". Während des Tlando-Treffens sagte er, die Therapie sei nicht besser oder schlechter als andere zugelassene Testosteronersatzprodukte und es sei nicht fair, sie auf einem höheren Standard zu halten.
"Ich stimme zu, dass Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Off-Label bestehen, aber ich denke, dass dies ein gesellschaftliches Problem ist", sagte Dr. Braunstein. Wenn Ärzte Off-Label verschreiben und Patienten bereit sind, aus eigener Tasche zu zahlen, "können wir das nicht wirklich kontrollieren", sagte er.
Laut Lipocine soll die FDA bis zum 8. Mai eine Zulassungsentscheidung über Tlando treffen.
Clarus hat seit dem BRUDAC-Treffen keine Erklärungen abgegeben, aber seinen FDA-Antrag im Juni 2017 erneut eingereicht.
Clarus hatte auch eine Patentverletzungsklage gegen Lipocine eingereicht, die 2016 abgewiesen wurde. Zu diesem Zeitpunkt hatte Clarus die Möglichkeit, die Klage erneut zu erheben, wenn Lipocine die FDA-Zulassung für Tlando erhielt.
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