NEW YORK (Reuters Health) - Epigenetische Ereignisse können laut Studien an Mäusen zur Leberregeneration beitragen.
"So viel Arbeit auf dem Gebiet der Epigenetik ist genzentriert. Unsere Arbeit konzentriert sich jedoch zusammen mit vielen anderen Studien, die jetzt aus anderen Gruppen stammen, wieder auf die anderen Regionen des Genoms", sagte Dr. Kirsten Sadler Edepli von der Icahn School of Medizin am Mount Sinai in New York City und an der New York University Abu Dhabi in den Vereinigten Arabischen Emiraten.
"Was wir früher als 'Junk' angesehen haben, ist heute voller Regulierungsregionen und voller Transposons", sagte sie per E-Mail gegenüber Reuters Health.
Zu den Hauptfunktionen des Epigenoms gehören die Regulation der Genexpression und die Unterdrückung von Transposons, die das Genom umstrukturieren und genomische Instabilität und Zelltod verursachen können. Wie diese Funktionen während der Leberregeneration ausgeglichen werden, bleibt unklar.
Das Team von Dr. Edepli fand heraus, dass der epigenetische Regulator UHRF1, der für die DNA-Methylierung (die Hauptstütze der Abwehr gegen Transposonaktivierung) essentiell ist, während der Leberregeneration bei Mäusen dynamisch exprimiert wurde.
Die Deletion von UHRF1 in Hepatozyten von Mäusen verursachte erwartungsgemäß eine genomweite DNA-Hypomethylierung, die jedoch keinen messbaren Einfluss auf die Gen- oder Transposon-Expression oder die Leberhomöostase hatte, berichten die Forscher am 20. Juni online über Developmental Cell.
Auf die partielle Hepatektomie von UHRF1-Knockout-Lebern folgte eine frühe und anhaltende Aktivierung regenerativer Gene und eine verstärkte Leberregeneration. Dies schien auf die Umverteilung der epigenetischen Markierung H3K27me von den Promotoren der für die Leberregeneration erforderlichen Gene auf hypomethylierte Transposons zurückzuführen zu sein, wodurch diese unterdrückt wurden.
"Die anfängliche Hypothese war, dass bei Entfernung von Uhrf1 aus Hepatozyten die Zellen aufgrund der Aktivierung eines Zellzyklusblocks entweder absterben oder sich nicht teilen würden, um die Ausbreitung von Zellen mit epigenetischen Schäden zu verhindern - was unsere Ergebnisse während des Leberwachstums in Zebrafischembryonen widerspiegelt. "Dr. Edepli sagte. "Zu unserer Überraschung fanden wir genau das Gegenteil - dass Hepatozyten mit Uhrf1-Mangel besser auf mitogene Reize reagierten - kein Zellzyklusblock und kein Zelltod! Ich konnte es kaum glauben, aber dieses Paradoxon machte die Arbeit so aufregend."
"Wir sind sehr motiviert, herauszufinden, wie wir das Epigenom nutzen können, um die Leber bei Leberschäden oder Leberversagen besser zu regenerieren", sagte sie.
"Idealerweise könnten wir die Fähigkeit nutzen, die Regeneration bei Leberversagen oder bei kleinen Organtransplantationen zu fördern", sagte Dr. Edepli. "Dies muss jedoch mit dem Potenzial zur Aktivierung von Transposons in Einklang gebracht werden, was zu einer weit verbreiteten genomischen Instabilität und dem Potenzial zur Förderung von Krebs führen kann, wenn die Regenerationsfähigkeit erhöht wird."
"Bis wir verstehen, wie Zellen und ganze Organismen epigenetische Veränderungen kompensieren, denke ich, dass vorsichtiger Optimismus der beste Ansatz ist", schloss sie.
Dr. Bor-Sen Chen von der National Tsing Hua University in Hsinchu, Taiwan, der kürzlich Mechanismen zwischen normalen, sich entwickelnden und regenerierenden Lebern als Schritt in Richtung eines Designs für regenerative Lebermedikamente unterschied, sagte gegenüber Reuters Health per E-Mail: "Wenn wir das Verfahren kennen Für die epigenetische Kompensation, die zu einer verbesserten Leberregeneration führt, sind die entsprechenden epigenetischen Biomarker eine klinische Studie wert, um neue therapeutische Behandlungen für Lebererkrankungen und Leberversagen zu entwickeln."
"Die molekularen Mechanismen, die durch Kaskadensignalwege während der Hepatogenese ausgelöst werden, sind kompliziert", sagte Dr. Chen, der an der neuen Arbeit nicht beteiligt war. "Durch die Kombination von Nasslaborexperimenten mit systematischen Ansätzen unter Nutzung heterogener Daten konnten wir nicht nur die Leberregeneration umfassend verstehen, sondern auch die Wirkstoffentdeckung beschleunigen."
QUELLE:
Dev Cell 2019.
