Jonathan Kay, MD: Hallo und willkommen. Ich bin Dr. Jonathan Kay, Professor für Medizin und Direktor für klinische Forschung in der Abteilung für Rheumatologie an der medizinischen Fakultät der Universität von Massachusetts und am UMass Memorial Medical Center, beide in Worcester. Ich berichte hier in San Francisco vom jährlichen wissenschaftlichen Treffen des American College of Rheumatology (ACR) 2015 und bin heute hier mit Dr. Ronald van Vollenhoven, Professor für klinische Therapieforschung und Leiter der Abteilung für klinische Studien in Rheumatologie am Karolinska Institutet in Stockholm, Schweden. Professor van Vollenhoven ist im Begriff, nach Amsterdam zu ziehen, wo er Professor für Rheumatologie an beiden Einrichtungen in dieser Stadt und eine willkommene Ergänzung der niederländischen Rheumatologie-Community sein wird.
Heute werden wir über einige der Abstracts und Artikel sprechen, die auf dem ACR-Treffen zur Therapie der entzündlichen Arthritis vorgestellt wurden. Ron, es wurden einige interessante Artikel vorgestellt, die sich hauptsächlich mit kleinen Molekülen und einigen biologischen Wirkstoffen mit anderen Mechanismen als der Hemmung des Tumornekrosefaktors (TNF) befassten. Bei diesem Treffen wurden Baricitinib und teilweise Filgotinib vorgestellt, ebenso wie die Hemmung von Sarilumab und Interleukin (IL) -17. Es gibt eine wirklich interessante Zusammenfassung [1], die Peter Taylor auf der Late Breakers-Sitzung vorstellte und in der eine Studie diskutiert wurde, in der die Wirksamkeit von Baricitinib, Adalimumab und Placebo verglichen wurde. Wie war Ihr Eindruck davon?
Ronald F. van Vollenhoven, MD, PhD: Nun, Jon, dies ist eine der wirklich großen Geschichten hier auf dem ACR-Kongress - die neuen molekularen Wege, die als Janus-Kinase (JAK) -Hemmer eingesetzt werden. Natürlich gibt es in den USA und vielen anderen Ländern bereits einen JAK-Hemmer, aber noch nicht in Europa. Es gab hier eine Reihe von Präsentationen und Diskussionen über andere JAK-Inhibitoren und insbesondere über Baricitinib, das ein sehr umfangreiches Phase-3-Programm durchläuft, einschließlich mehrerer verschiedener sehr großer Studien, von denen einige bereits veröffentlicht und einige vorgestellt wurden hier beim Treffen.
In der Tat gab es hier eine, die gerade von Professor Peter Taylor [1] aus Großbritannien vorgestellt wurde und die Baricitinib mit Placebo verglich, was Sie in Phase 3 immer erhalten. Wir wissen bereits, dass Baricitinib besser ist als Placebo, also die Studie ist fast unnötig, aber diese Studie hatte auch Patienten mit Adalimumab, dem sehr weit verbreiteten Anti-TNF-Mittel, und es war die erste Kopf-an-Kopf-Studie, in der dieser Vergleich zwischen Baricitinib und einem Anti-TNF durchgeführt wurde.
Dr. Kay: Nun, das ist ein mutiger Schritt, denn dies war nicht nur Adalimumab 40 mg subkutan jede zweite Woche als Monotherapie, wie in der Teststudie im Vergleich zu Tocilizumab, sondern dies war ein echter Vergleich zwischen der wirksamen, zugelassenen Dosis von Adalimumab mit Methotrexat gegen diesen neuartigen JAK1 / 2-Inhibitor mit Methotrexat-Pillentherapie.
Dr. van Vollenhoven: Es war mutig zu sagen: "Wir werden gegen einen Anti-TNF vorgehen, von dem wir wissen, dass er eine sehr gute Behandlung ist." Es gab ein wenig Präzedenzfall, denn mit Tofacitinib - dem bereits zugelassenen - gab es eine Studie [2], die den Vergleich hatte. Es wurde nicht entwickelt, um den Vergleich statistisch durchzuführen, aber es lieferte den Hintergrund; und deshalb, denke ich, haben sie es gewagt, es zu tun.
Dr. Kay: Richtig.
Dr. van Vollenhoven: In dieser Studie hat Baricitinib tatsächlich gezeigt, dass es bessere klinische Reaktionen erzielt als Adalimumab. Natürlich hat Adalimumab auch sehr gute klinische Reaktionen, und beide waren viel, viel besser als Placebo. Baricitinib setzte sich jedoch bei den Ergebnissen der klinischen Wirksamkeit durch - ACR20, ACR50, ACR70 usw. Insgesamt waren die klinischen Ergebnisse für Baricitinib statistisch signifikant besser.
Mehr zu Baricitinib
Dr. Kay: Es gab andere sekundäre Ergebnisse - nicht nur Wirksamkeitsergebnisse, sondern auch radiologische Ergebnisse, von Patienten berichtete Ergebnisse. Was denkst du darüber?
Dr. van Vollenhoven: Ich denke, Sie müssen eine ausgewogene Sichtweise haben, da bei diesen Patienten überhaupt keine großen radiologischen Fortschritte zu verzeichnen waren, was wir derzeit in den meisten klinischen Studien beobachten. Aber in der Baricitinib-Gruppe war die radiologische Progression etwas höher als in der Adalimumab-Gruppe und dann natürlich wieder mehr in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede waren also sehr gering, es wurde jedoch eine gewisse statistische Signifikanz erreicht. Der klinische Nutzen von Baricitinib führte nicht vollständig zu einem radiologischen Nutzen, und es gab einige Diskussionen darüber, ob dies mit Patienten zu tun hatte, die das niedrig C-reaktive Protein nicht erreichten.
Es ist also ein ausgewogenes Bild. Sie können auch sagen: "Nun, wie wäre es mit der anderen Seite der Medaille?", Was die Sicherheit der Droge ist. Und dann wissen wir natürlich seit anderthalb Jahrzehnten, seit Anti-TNFs eingeführt wurden, dass sie im Allgemeinen mit einigen spezifischen Warnungen oder Bedenken sehr sicher sind. Und mit Baricitinib ist dies auch wahr, aber die Warnungen und Bedenken sind etwas anders. Mit Baricitinib sehen Sie ein bisschen mehr Zytopenien, was Sie als Arzt wahrscheinlich überwachen müssten - Leberfunktion und Enzymerhöhungen. Dann gibt es eine Frage von Infektionen, die eigentlich ziemlich gut aussehen, aber es gibt immer ein leicht erhöhtes Risiko für Infektionen mit allen Biologika, mit allen neuen Behandlungen, was logisch ist, weil sie Immunsuppressiva sind.
Dr. Kay: Das Baricitinib-Entwicklungsprogramm ist ziemlich robust und relativ vollständig. Es sieht also so aus, als würde dieses Mittel wahrscheinlich in relativ naher Zukunft vor der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eingesetzt. Wo könnte dies im therapeutischen Armamentarium platziert werden, da es bereits einen JAK3-Inhibitor auf dem Markt gibt?
Dr. van Vollenhoven: Diese Frage ist schwer zu beantworten, da das Problem lautet: Wenn Sie gute Medikamente zur Auswahl haben, welche ist Ihre wichtigste Priorität? Ist es Wirksamkeit oder Sicherheit? Ist es Ihre eigene Erfahrung als Arzt mit dem Medikament, oder gibt es möglicherweise einen Aspekt der Patientenfreundlichkeit bei Tabletten im Gegensatz zu Injektionen? Das angemessene Abwägen all dieser Faktoren stellt eine echte Herausforderung für den Beruf dar, und wir brauchen Input von Patienten. Möglicherweise müssen wir dies auf individueller Ebene tun, und wir werden wahrscheinlich auch ab Phase 4 mehr Daten aus der Postmarketing-Analyse benötigen.
Dr. Kay: In den USA spielt der Preis eine wichtige Rolle bei der therapeutischen Entscheidung. Konfrontieren Sie die gleiche Situation in Europa?
Dr. van Vollenhoven: Ja, der Preis ist in Europa genauso oder sogar ein größeres Problem als in den USA. Ich denke, dass in den nächsten Jahren Preisüberlegungen für Therapeutika und Therapiestrategien die großen Entscheidungen bestimmen werden. Das ist die traurige, aber wahre Realität. Die Preise für neue Therapien waren sehr hoch, und es gibt einen Grund dafür, aber gleichzeitig ist es nicht nachhaltig. Jetzt sehen wir, dass sich die Preise auf ein etwas besseres Niveau bewegen, das es nachhaltig macht, und hoffentlich können alle Patienten, die diese Behandlungen benötigen, sie erhalten.
Dr. Kay: Nun wurden zwei weitere wichtige Abstracts in mündlichen Sitzungen über Baricitinib vorgestellt. [3, 4]
Dr. van Vollenhoven: Ja, es ist wieder ein sehr großes Programm. Ich meine, es gibt eine ganze Reihe von Phase-3-Studien, und alle haben eine sehr gute Wirksamkeit und ein sehr akzeptables Sicherheitsprofil gezeigt, das ein gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt.
Weitere neue Agenten
Dr. Kay: Jetzt ist Filgotinib ein weiterer JAK1 / 2-Inhibitor, der sich etwas früher in der Entwicklung befindet als Baricitinib, da es sich in Phase 2 und nicht in Phase 3 befindet. Hier wurden mehrere Abstracts vorgestellt, die die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Verbindung zeigen. [5, 6]
Dr. van Vollenhoven: Richtig. Filgotinib wurde von der belgischen Firma Galapagos NV zusammen mit AbbVie Worldwide entwickelt. In Phase 2 wurde gezeigt, dass es auch Wirksamkeit und einigermaßen gute Sicherheit aufweist. Es gibt einen kleinen Unterschied in den Besonderheiten der JAK-Hemmung - Baricitinib ist 1/2 und Tofacitinib ist 1/3, aber meistens 3 vielleicht. Filgotinib sollte meistens nur 1 sein. Es stellte sich immer die Frage, ob es einen großen Unterschied macht, aber ich kann den Zuschauern versichern, dass es keinen so großen Unterschied macht. klinisch scheint es, dass sie alle ziemlich gleichwertig sind.
Dr. Kay: Wenden wir uns nun verschiedenen Wirkmechanismen zu. Sarilumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor. Es ist verfügbar und wurde in zwei verschiedenen Dosen untersucht: 150 mg und 200 mg. Die Patienten nehmen es alle zwei Wochen subkutan ein. Es gab hier Präsentationen über dieses Medikament im Vergleich zu Placebo.
Dr. van Vollenhoven: Ich denke, Sie müssen sagen, dass sich ein Anti-IL-6 wie das bereits seit vielen Jahren erhältliche Tocilizumab verhalten soll, und genau das ist mit Sarilumab passiert. Es hatte eine sehr gute Wirksamkeit, einen raschen Wirkungseintritt und gute Wirkungen bei Patienten, die nicht auf Methotrexat angesprochen hatten, aber auch bei Patienten, die nicht auf eine Anti-TNF-Therapie ansprachen. Es hat das gleiche Risikoprofil wie Tocilizumab mit Anti-IL-6. Zum Beispiel entwickeln einige Patienten eine Zytopenie, und einige Patienten haben eine Erhöhung der Leberfunktion. Der Cholesterinspiegel steigt an, und es gibt auch diesen besonderen Befund, dass es möglicherweise zu einer Herunterregulierung dieser Akutphasenreaktanten kommt oder dass es möglicherweise schwieriger ist, diese in der klinischen Praxis zu verwenden.
Dr. Kay: Bei diesem Treffen hat der ACR Professor Pierre Miossec aus Lyon mit dem Distinguished Basic Investigator Award ausgezeichnet, einer sehr wohlverdienten Auszeichnung für seine wegweisende Arbeit zur Entdeckung von IL-17, das nach Beobachtungen heute eine wichtige Rolle bei Therapien bei Spondyloarthritis spielt, Psoriasis-Arthritis und Psoriasis. Es gab einige Präsentationen über die IL-17-Hemmung bei Psoriasis-Arthritis und Spondyloarthritis. [7, 8] Was denkst du dort?
Dr. van Vollenhoven: Das ist eine spannende Geschichte in der Rheumatologie. Ich denke, das ist die Geschichte für 2015, nicht nur für diesen Kongress, dass es jetzt einen neuen Weg gibt, den wir mit Anti-IL-17 anstreben. Und wie Sie wissen, gibt es zwei Medikamente. Secukinumab wurde bereits für Psoriasis zugelassen und erzielt in klinischen Studien mit Psoriasis-Arthritis, Spondyloarthropathien, einschließlich Spondylitis ankylosans und anderen Elementen, sehr gute Ergebnisse. Die Ergebnisse der IL-17-Blockade sind sehr, sehr aufregend. Es wird uns ein neues Werkzeug in unserem Toolkit zur Behandlung dieser Patienten mit seronegativen Erkrankungen geben.
Dr. Kay: Das ist sehr aufregend. Unsere Werkzeugkiste muss größer werden, wenn sich das therapeutische Armamentarium erweitert. Ron, es ist immer eine Freude, mit dir zu sprechen und deine Perspektiven auf neue Therapien und die Vorgänge auf dem Treffen zu hören. Es ist mir eine große Freude, Sie hier in San Francisco zu sehen, und ich freue mich darauf, Sie nächstes Jahr in Washington wiederzusehen. Vielen Dank.
Dr. van Vollenhoven: Danke.
