Die Hauptnebenwirkungen neu und in Kürze zugelassener Immuntherapien gegen Krebs sind sehr unterschiedlich, aber viele sind behandelbar, wie aus einem Übersichtsartikel hervorgeht, der online am 27. April im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurde.
"Die Nebenwirkungen von immunonkologischen Therapien sind in einigen Fällen einzigartig, anders als die, die viele Onkologen mit Chemotherapie oder zielgerichteten Medikamenten erlebt haben, sind mechanismusbasiert und haben einige gemeinsame Themen", kommentierte der leitende Autor Jeffrey Weber, MD, PhD, von das Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, an Medscape Medical News.
Diese Nebenwirkungen können auf der Grundlage von Immunmechanismen verstanden werden, die zur Hyperaktivierung von T-Zellen führen. Beispielsweise verursachen Zytokine unspezifische T-Zell-Reaktivität und diffuse Effekte. Checkpoint-Proteininhibitoren, Impfstoffe und adoptive Zelltherapien verursachen eine spezifischere T-Zell-Aktivierung und verursachen laut den Autoren tendenziell spezifische Organschäden.
"Diese Nebenwirkungen sind mit Standardbehandlungsalgorithmen beherrschbar, die über jahrelange Erfahrung entwickelt wurden", erklärte Dr. Weber. "Während es eine Lernkurve geben wird, können medizinische Onkologen erfolgreich mit diesen Toxizitäten umgehen."
Dr. Weber rät dazu, "ein hohes Maß an Verdacht auf die häufig auftretenden Nebenwirkungen von immunonkologischen Wirkstoffen zu haben und eine enge Beziehung zwischen den Patienten, die diese Medikamente erhalten, und dem Personal zu pflegen, damit frühzeitig vor Symptomen gewarnt wird und frühzeitig eingegriffen wird".
Krebsimpfstoffe
Die Autoren sagen, dass Krebsimpfstoffe normalerweise eine geringe Toxizität aufweisen, möglicherweise weil sie auf Antigene abzielen, die in Tumorzellen reichlich vorhanden sind, in normalen Zellen jedoch selten vorkommen.
Beispielsweise weist Sipuleucel-T (Provenge, Dendreon Corporation), der einzige derzeit von der FDA zugelassene Krebsimpfstoff, im Allgemeinen eine geringe Toxizität auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Rückenschmerzen und Schüttelfrost, die bei 2% der Patienten auftreten. Weniger als 4% der Patienten entwickeln unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades.
Zytokine
1992 genehmigte die FDA rekombinantes humanes Interferon alfa (IFN) zur Behandlung von Haarzellenleukämie und als Adjuvans bei Hochrisiko-Melanomen. Die FDA-Zulassung von hochdosiertem Interleukin-2 (IL-2) bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom oder Melanom folgte 1998. Die Verwendung beider Wirkstoffe führt nach Angaben der Autoren häufig zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, wobei ein Gefäßleck ein besonderes Problem darstellt.
Mehr als 80% der Patienten, die IFN erhalten, entwickeln Fieber und Müdigkeit, wobei letztere dosis- oder behandlungslimitierend sein können. Patienten berichten auch häufig über Kopfschmerzen und Myalgien, die häufig von nichtsteroidalen Entzündungshemmern kontrolliert werden.
Patienten können auch schwere, wenn auch seltene neuropsychiatrische Symptome mit IFN entwickeln. Bis zu 45% entwickeln eine Depression, Selbstmord wird jedoch selten gemeldet. Aus diesen Gründen ist IFN bei Patienten mit schwerer Depression in der Vorgeschichte kontraindiziert.
Andere häufige Nebenwirkungen von IFN sind Durchfall bei etwa einem Drittel der Patienten sowie Übelkeit und Anorexie bei zwei Dritteln. Beide sind mit rezeptfreien Medikamenten und Antiemetika behandelbar. Etwa 10% der Patienten entwickeln Thrombozytopenie und Leukopenie, und 15% entwickeln eine Hyper- oder Hypothyreose.
Bei Patienten, die IL-2 erhalten, treten häufig Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit und GI-Symptome auf. IL-2 erhöht die Gefäßpermeabilität und kann Pleuraergüsse, Lungenödeme, Nierenversagen und Hypotonie verursachen. Letzteres kann, obwohl häufig dosislimitierend, außerhalb der Intensivstation mit Druckunterstützung und Herzüberwachung verwaltet werden.
Die meisten unerwünschten Ereignisse mit Il-2 klingen nach Angaben der Autoren durch Halten oder Absetzen des Medikaments ab.
Adoptive Zelltherapie
Adoptive Zelltherapien werden aus Tumor-infiltrierenden Lymphozyten bei Melanomen und Krebserkrankungen im Zusammenhang mit humanem Papillomavirus gezüchtet oder gentechnisch aus den eigenen peripheren Blutlymphozyten des Patienten hergestellt. Sie können wirksame Behandlungen für metastasiertes Melanom, Gebärmutterhalskrebs, Synovialsarkom und B-Zell-Malignome sein.
Eine andere Art der adoptiven Zelltherapie besteht aus chimären Antigenrezeptoren (CARs), die von monoklonalen Antikörpern abgeleitet sind. Es wurde gezeigt, dass diese bei malignen B-Zell-Erkrankungen wirksam sind. CARs, die auf das CD19-Antigen abzielen, werden in mehreren klinischen Studien untersucht und könnten bald in die klinische Praxis eintreten.
Toxizitäten, die sich aus adoptiven Zelltherapien ergeben, erfordern laut den Autoren möglicherweise ein "hohes Maß an Fachwissen".
Eine lebensbedrohliche Autoimmunität kann auftreten, wenn ein Rezeptor, der auf sich selbst abzielt, in eine T-Zelle eingebaut wird oder wenn rezeptorgesteuerte T-Zellen mit Antigenen in verschiedenen Organen kreuzreagieren.
Die Anwendung einer präparativen Chemotherapie kann zu Immunsuppression und Sepsis führen, die 1% bis 2% der behandlungsbedingten Mortalität in diesen Therapien ausmachen.
Das Cytokin-Release-Syndrom (CRS) kann sich auch bei adoptiven Zelltherapien entwickeln. Ähnlich wie bei der Sepsis umfassen die Symptome von CRS Fieber, Tachykardie, Gefäßleck, Oligurie, Hypotonie und Organversagen, das mit unterstützender Sorgfalt reversibel ist.
Lebensbedrohliche Toxizitäten können mit hochdosierten Kortikosteroiden und Alemtuzumab (Campath, Lemtrada, Genzyme Corporation) behandelt werden.
Checkpoint Protein Inhibitoren
Seit 2011 hat die FDA drei Checkpoint-Protein-Inhibitoren zugelassen: Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb Company), das CTLA-4 blockiert; Pembrolizumab (Keytruda, Merck Sharp & Dohme Corp.), das PD-1 blockiert; und Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb Company), das auch PD-1 blockiert. Diese Therapien blockieren Proteine, die das Immunsystem herunterregulieren, was zu einem Immunangriff von Tumorzellen führt. Sie können zur Behandlung von Melanomen verwendet werden und werden wahrscheinlich für viele andere Tumorarten zugelassen.
Eine "signifikante" Anzahl von Patienten, die diese Therapien erhalten, entwickelt Autoimmunsyndrome. Dr. Weber rät Ärzten, nach Entzündungen in verschiedenen Organen wie Kolitis, Pankreatitis, Pneumonitis, Hepatitis, Hypophysitis und Hautreaktionen Ausschau zu halten.
Immunbedingte unerwünschte Ereignisse folgen einem bestimmten Muster, wobei sich die meisten bis Woche 24 entwickeln. Hautausschläge und GI-Toxizitäten treten zuerst auf, gefolgt von Leber- und endokrinen Anomalien. Andere immunbedingte unerwünschte Ereignisse sind Arthralgien, Enteritis, Enzephalitis, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis-ähnliches Syndrom und Autoimmun-Knochenmarksuppression.
"Fast alle" der Nebenwirkungen dieser Medikamente klingen mit der Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab, sagen die Autoren. Infliximab (Remicade, Janssen Biotech, Inc) kann erforderlich werden, wenn die Kolitis nicht abgeklungen ist oder Rückfälle auftreten.
Es gibt noch keine Biomarker zur Identifizierung potenzieller Immuntherapie-Toxizitäten, obwohl derzeit aktive Forschung betrieben wird.
Mehrere Autoren berichten über finanzielle Beziehungen zur Industrie, einschließlich Unternehmen mit Krebsimmuntherapien.
J Clin Oncol. Online veröffentlicht am 27. April 2015. Zusammenfassung
