Herz-Kreislauf-Erkrankungen Und Harnsäure

Seit der Beobachtung von Cannon et al. ^[1] Vor mehr als einem halben Jahrhundert, als fast die Hälfte aller hypertensiven Patienten an Hyperurikämie leidet, wurde der Zusammenhang zwischen Harnsäure, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) ^[2] und chronischen Nierenerkrankungen (CKD) zunehmend erkannt.. ^{[3, 4]} Zahlreiche Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass das Risiko einer CV-Mortalität bei Menschen mit Gicht höher ist und umgekehrt CVD / CKD-Patienten häufig einen erhöhten Serumharnsäurespiegel aufweisen und ein erhöhtes Gichtrisiko haben (Abbildung 1).

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Abbildung 1.

Nieren- und kardiovaskuläre Folgen einer Hyperurikämie.

Es ist außerordentlich schwierig, die Assoziation von der Kausalität zu trennen. Die Definition der Evidenz bezüglich der pathogenen Auswirkungen des Harnsäurespiegels ist jedoch aufgrund seiner möglichen Auswirkungen auf die Prävention und Behandlung von CVD und CKD von entscheidender Bedeutung.

Einige Studien haben gezeigt, dass eine Senkung des Harnsäurespiegels mit Allopurinol die CV-Zustände wie Bluthochdruck, ^[5] Herzinsuffizienz ^[6] und CNI ^[7] verbessern kann, der Evidenzgrad für die Kausalität jedoch weiterhin niedrig ist. Die kürzlich durchgeführte CARES-Studie (Cardiovascular Safety von Febuxostat und Allopurinol bei Patienten mit Gicht und kardiovaskulären Morbiditäten) ^[8] zeigte, dass die Behandlung mit Febuxostat zu einer Gesamtrate der wichtigsten CV-Ereignisse führte (eine Kombination aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall, Dringende Revaskularisation bei instabiler Angina pectoris und Tod aufgrund von CV-Ursachen) vergleichbar mit Allopurinol bei Patienten mit Gicht mit hohem CV-Risiko, obwohl CV-Tod und Todesfälle aus irgendeinem Grund unter Febuxostat höher waren. Unter einer Kohorte von 99 744 älteren Medicare-Patienten mit Gicht berichteten Zhang und Kollegen ^[9] keinen Unterschied im Risiko für Myokardinfarkt, Schlaganfall, neu auftretende Herzinsuffizienz, Koronarrevaskularisation oder Gesamtmortalität zwischen Patienten, die mit Febuxostat beginnen, im Vergleich zu Allopurinol. Bei einer Exposition von mehr als 3 Jahren kann auch die Mortalität von Febuxostat gegenüber Allopurinol gestiegen sein. Weder die Beobachtungsstudie von Zhang et al. Die CARES-Studie hatte auch keine Placebo-Kontrollgruppe. Daher lässt keine der beiden Studien den Schluss zu, dass die Mortalität aufgrund von Febuxostat per se gestiegen ist. Infolge der CARES-Daten wurde von der Food and Drug Administration (FDA) im Februar 2019 eine Black-Box-Warnung mit der Empfehlung angeordnet, Febuxostat nur bei Patienten anzuwenden, bei denen Allopurinol versagt hat oder die kein Allopurinol vertragen. ^[10]

In der vorliegenden Ausgabe des European Heart Journal haben Kojima et al. berichten über eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene, verblindete Endpunktstudie, in der insgesamt 1070 ältere Patienten mit Hyperurikämie (Serumharnsäure> 7, 0 bis ≤ 9, 0 mg / dl) und einem hohen Risiko für CV- und Nierenereignisse randomisiert wurden zu Febuxostat- und Nicht-Febuxostat-Armen (Febuxostat für zerebrale und kaRdiorenovaskuläre Ereignisse PREVEntion StuDy: FREED). ^[11] Zerebrale, CV- und Nierenereignisse sowie alle Todesfälle wurden als primäres zusammengesetztes Ereignis definiert. Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen Gichtepisode wurden ausgeschlossen. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten war die primäre zusammengesetzte Ereignisrate im Febuxostat-Arm niedriger als im Nicht-Febuxostat-Arm [Hazard Ratio (HR): 0, 750; 95% -Konfidenzintervall (CI): 0, 592–0, 950; P = 0, 017). Bemerkenswerterweise wurde der zusammengesetzte Endpunkt fast ausschließlich durch Nierenereignisse bestimmt, die in der Febuxostat-Gruppe 16, 2% und in der Nicht-Febuxostat-Gruppe 20, 5% betrugen (HR: 0, 745; 95% CI: 0, 562–0, 987; P = 0, 041). Die Nierenvorteile waren durch eine geringere Entwicklung von Mikroalbuminurie oder ein Fortschreiten in Richtung Makroalbuminurie gekennzeichnet. Es gab jedoch keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der schwierigeren Endpunkte wie der Verdoppelung des Serumkreatinins oder des Fortschreitens in Richtung einer Nierenerkrankung im Endstadium. In Ermangelung jeglicher zerebrovaskulärer oder kardialer Vorteile kamen die Autoren schließlich zu dem Schluss, dass „Febuxostat die Harnsäure senkt und das Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung verzögert“.

Bevor wir die Schlussfolgerung der Autoren akzeptieren, müssen wir bewerten, ob Veränderungen der Harnsäure "kausal" oder nur ein Marker für ein erhöhtes Risiko sind. 1965 legte der englische Epidemiologe Sir Austin Bradford Hill das fest, was heute als Hill-Kriterien für die Verursachung bekannt ist. ^{[12, 13]} Der folgende Abschnitt untersucht den Zusammenhang zwischen Harnsäure und Ergebnissen im Hinblick auf Hill's Kriterien.

1. Assoziationsstärke. Eine Reihe von Studien hat starke Zusammenhänge zwischen Harnsäure und dem Risiko unerwünschter CV-Ergebnisse und des Todes gezeigt. In der aktuellen Studie war eine durch Febuxostat induzierte Abnahme der Harnsäure mit einer signifikanten Verzögerung des Fortschreitens der Nierenfunktionsstörung verbunden, was eine bescheidene Effektgröße für dieses Ergebnis zeigte, jedoch keinen Einfluss auf die kardialen und zerebralen Ergebnisse.

2. Konsistenz (wiederholte Beobachtung). Die meisten Studien haben einen konsistenten Anstieg des Risikos von Ergebnissen mit erhöhtem Harnsäuregehalt gezeigt, eine Beobachtung, die in verschiedenen Kohorten von verschiedenen Personen in verschiedenen Ländern beobachtet wurde. Es könnte jedoch eine potenzielle Publikationsverzerrung bestehen, da negative Studien wahrscheinlich nicht veröffentlicht werden.

3. Spezifität. Das Kriterium der Spezifität wird auch auf der Grundlage veröffentlichter Studien erfüllt, da ein Anstieg der Harnsäure mit schlechteren CV-Ergebnissen und dem Tod in Verbindung gebracht wurde. Eine Reduktion der Harnsäure war jedoch nicht konsistent mit einer Verbesserung der CV-Ergebnisse verbunden, außer vielleicht für Nierenendpunkte.

4. Zeitlichkeit (Exposition geht Effekt voraus). Sensitivitätsanalysen in der aktuellen und anderen Studien haben einen ähnlichen Zusammenhang mit schlechteren Ergebnissen gezeigt, wenn Harnsäureparameter für einen bestimmten Zeitraum geschätzt werden, sowie für Ergebnisse, die nach diesem Zeitraum ausgewertet werden, was darauf hindeutet, dass der Effekt tatsächlich nach der Exposition auftritt.

5. Biologischer Gradient (Dosis-Wirkungs-Beziehung). In mehreren epidemiologischen Studien gab es eine abgestufte und lineare Beziehung zwischen erhöhtem Harnsäuregehalt und schlechteren Ergebnissen, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet. In der vorliegenden Studie gab es keine eindeutige Dosisreaktion zwischen den Serumharnsäurespiegeln nach 12 Wochen und der kumulativen primären zusammengesetzten Ereignisrate (siehe Abbildung S6 in der Veröffentlichung).

6. Plausibilität. Obwohl wir und andere plausible Mechanismen für ein erhöhtes Risiko bei erhöhter Harnsäure vorgeschlagen haben, wurde bisher keiner nachgewiesen, mit Ausnahme von Gewebeharnsäureablagerungen bei Patienten mit schwerer Gicht.

7. Kohärenz. Die Kohärenz zwischen epidemiologischen und Laborbefunden erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Effekts. Es gibt jedoch keine solchen Laborbefunde (zum Beispiel in Tiermodellen), bei denen eine solche erhöhte Harnsäure das Risiko für unerwünschte CV-Ergebnisse erhöht.

8. Experimentieren. Keine randomisierte, placebokontrollierte Studie hat die Wirkung einer erhöhten / verringerten Harnsäure auf die Ergebnisse getestet. In der Tat ist es möglicherweise nicht möglich, solche randomisierten Studien zu entwerfen. Die in dieser Ausgabe des European Heart Journal vorgestellte FREED-Studie ist ein Versuch, diese Lücke mit einer prospektiven randomisierten Studie bei einer Population von Patienten mit Bluthochdruck zu schließen, für die keine eindeutige Indikation für eine Behandlung besteht. Leider war diese Studie offen markiert, wobei ein Viertel der Patienten in der Kontrollgruppe mit Allopurinol behandelt wurde. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen jedoch keine CV- oder zerebralen Vorteile einer Senkung des Harnsäurespiegels in dieser Population.

9. Analogie zu anderen Kausalzusammenhängen. Die Beziehung zwischen Harnsäure und den Ergebnissen kann analog zu der bei Glykämie beobachteten sein. Der „kausale“Zusammenhang zwischen Glykämie und den Ergebnissen selbst bleibt jedoch inkonsistent.

Obwohl die Beziehung zwischen Harnsäure und Ergebnissen viele von Hill's Kriterien erfüllt, bleiben erhebliche Lücken und eine Reihe von unbeantworteten Fragen bestehen. Ob eine Senkung der Harnsäure zu CV-Vorteilen und nicht nur zu CKD-Vorteilen führt, ist noch unklar. Die jüngste Entscheidung der FDA, Febuxostat mit einer Black-Box-Warnung zu versehen, spricht gegen eine solche Abfolge von Ereignissen und zeigt, dass im Hinblick auf die Vorteile von CV und CNI nicht alle Medikamente zur Senkung der Harnsäure gleich sind. Die vorliegenden Ergebnisse der FREED-Studie sind jedoch zumindest insofern beruhigend, als CV und zerebrale Ereignisse bei Patienten mit Hyperurikämie und hohem CVD-Risiko nicht erhöht waren. So ist Harnsäure einem wahren Schuldigen für CNI näher gekommen, aber für CVD scheint es im Status eines nicht so unschuldigen Zuschauers zu stecken.

Aus praktischen Gründen möchten Ärzte möglicherweise Folgendes beachten:

1. Harnsäure senkende Medikamente sind nicht zur Vorbeugung oder Behandlung von Bluthochdruck, CVD oder CKD indiziert.
2. In Bezug auf den Harnsäurespiegel sind nicht alle CV-Medikamente gleich.

3. Bei den vielen Patienten mit einem Risiko für Hyperurikämie sollten CV-Medikamente bevorzugt werden, die entweder neutral sind oder den Harnsäurespiegel senken können. ^[14–16]