Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind nach wie vor die weltweit häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität. [1] Trotz der Entwicklung von Risikoprognosewerten, die die Identifizierung von Personen mit einem höheren Risiko für zukünftige Ereignisse ermöglichen, ist die CVD-Risikobewertung auf der Grundlage gemeinsamer kardiovaskulärer Risikofaktoren immer noch nicht präzise genug. Neuartige Risikofaktoren oder Marker, die eine genauere CVD-Risikoprofilierung ermöglichen, sind erforderlich, um die Patientenversorgung zu verbessern. Unter den verschiedenen mit diesem Anwendungsbereich getesteten Molekülen haben Serumharnsäurespiegel (SUA) robuste und starke Assoziationen mit dem zukünftigen Risiko für CVD gezeigt. [2, 3] Dies führte zu einer Reihe von Beobachtungsstudien, in denen die Fähigkeit uratsenkender Therapien und insbesondere von Xanthinoxidasehemmern (XOIs) untersucht wurde, das Risiko einer CVD im Zusammenhang mit hohem SUA zu verringern. [4–6] Während erwartet wurde, dass diese Behandlung einen positiven Einfluss auf das kardiovaskuläre Ergebnis von Patienten mit Hyperurikämie hat, haben die jüngsten Ergebnisse der CARES-Studie eine erhebliche Debatte über die kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol ausgelöst. [7] Febuxostat ist ein XOI mit einer stärkeren uratsenkenden Wirkung im Vergleich zu Allopurinol. Die CARES-Studie dokumentierte jedoch eine erhöhte CVD-Mortalität, die bei Patienten, die Febuxostat erhielten, im Vergleich zu Allopurinol zu einer erhöhten Gesamtmortalität führte. Wichtig ist, dass die in der Febuxostat-Gruppe festgestellte Übersterblichkeit hauptsächlich auf ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod zurückzuführen ist, obwohl die Ursachen für diesen Anstieg weitgehend ungeklärt blieben. [7]
In dieser Ausgabe des European Heart Journal haben Singh und Cleveland das Risiko eines Vorhofflimmerns (AF) im Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung mit Febuxostat vs. Allopurinol in einer 5% igen Zufallsstichprobe (Alter> 65 Jahre) aus einer US-amerikanischen Medicare-Kohorte bewertet. [8] Die Studie basiert auf der wachsenden Zahl von Veröffentlichungen, die ein hohes AF-Risiko bei Patienten mit Hyperurikämie dokumentieren [9, 10], sowie auf dem Nachweis, dass diese Arrhythmie trotz guter Fortschritte bei der Behandlung von AF-Patienten bestehen bleibt Eine der Hauptursachen für Schlaganfall, Herzinsuffizienz und plötzlichen Tod in der Welt. [11] Die Forscher verwendeten umfangreiche Neigungsbewertungen, um die Auswirkungen potenzieller Störfaktoren zu minimieren. Die Endpopulation bestand aus> 23 000 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren (2006–2012). Das interessierende Ergebnis war das erste Auftreten eines AF-Vorfalls während des Follow-up, das durch das Vorhandensein einer internationalen Klassifikation von Krankheiten, neunter Revision, Code für gemeinsame Modifikationen (ICD-9-CM) von 427, 31, ohne diese Diagnose identifiziert wurde in den letzten 365 Tagen. Febuxostat war im Vergleich zu Allopurinol mit einem höheren AF-Risiko verbunden, und dieses Risiko war bei Patienten, die in den ersten 6 Monaten der Behandlung eine höhere Dosis des Arzneimittels (80 mg / Tag) einnahmen, und bei Personen mit einer Vorgeschichte von Herzinfarkt. [8]
Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen früherer Studien überein, die einen möglichen Anstieg des Risikos für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich AF, bei Patienten unter Febuxostat dokumentierten. In einer 28-wöchigen Phase-III-Studie haben Schumacher et al. dokumentierten einen nicht signifikanten Überschuss an unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, einschließlich Brustschmerzen, Erkrankungen der Herzkranzgefäße, Myokardinfarkt und AF, bei Patienten, die mit 80 mg oder 120 mg Febuxostat täglich behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo oder Allopurinol erhielten. [12] In der FOCUS-Studie traten von den 116 mit Febuxostat behandelten Patienten 6 über einen Zeitraum von 5 Jahren AF oder atrioventrikuläre Blockaden auf, diese Ereignisse wurden jedoch als nicht medikamentenbezogen angesehen. [13] In ähnlicher Weise dokumentierte die EXCEL-Studie einen Überschuss an schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten, die 80 mg oder 120 mg Febuxostat einnahmen, im Vergleich zu Allopurinol, obwohl diese Ereignisse wiederum nicht als mit der medikamentösen Behandlung verbunden angesehen wurden. [14]
Basierend auf diesen und anderen Ergebnissen erforderte die Food and Drug Administration (FDA) eine randomisierte klinische Studie (RCT) nach dem Inverkehrbringen von angemessener Größe und Dauer, um Febuxostat und Allopurinol auf das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse zu vergleichen. Dies führte zum Design und zur Durchführung der CARES-Studie, die als erste multizentrische, doppelblinde, nicht minderwertige RCT mit ausreichender Leistung zur Klärung des Problems der kardiovaskulären Sicherheit von Febuxostat angesehen werden kann. Obwohl man vermuten könnte, dass die Ergebnisse der Studie von Singh und Cleveland zumindest teilweise den in der CARES-Studie berichteten Überschuss an Herz-Kreislauf- und Gesamtmortalität erklären könnten, gibt es wichtige Unterschiede in den Ergebnissen der beiden Studien, die hervorgehoben werden sollten. Erstens war das mit Febuxostat assoziierte AF-Risiko in den ersten 180 Tagen nach Beginn der Behandlung höher [8], während eine sorgfältige Analyse der Kaplan-Meier-Kurven der CARES-Studie belegt, dass die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität im Febuxostat erhöht ist Die Gruppe zeigte sich> 24 Monate nach Beginn der Behandlung. [7] Wenn also in der CARES-Studie schädliche elektrische Wirkungen auf Febuxostat zurückgeführt werden konnten, sollte dies eher als späte als als frühe Komplikation der Behandlung angesehen werden. Darüber hinaus war die in der CARES-Studie festgestellte Krankenhauseinweisung wegen atrialer und ventrikulärer Arrhythmien unter Febuxostat und Allopurinol vergleichbar. [7] Daher scheinen die in der aktuellen Studie vorgestellten Ergebnisse die in der CARES-Studie erzielten Ergebnisse nicht zu bestätigen oder zu erklären. Bei der Betrachtung der Unterschiede zwischen den Daten aus den beiden Berichten ist es wichtig, die beiden sehr unterschiedlichen Arten von Studien hervorzuheben. Die CARES-Studie war eine randomisierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten, die prospektiv von einem Expertenausschuss beurteilt wurde, der für die Zuweisung der Patientenbehandlung blind war. [7] Die Studie von Singh und Cleveland ist im Gegensatz dazu eine retrospektive Beobachtungsstudie, in der AF-Episoden anhand von Schadensdaten identifiziert wurden. [8] Dieser Unterschied ist wichtig, da AF bei paroxysmaler Erkrankung schwer zu dokumentieren ist und bei klinisch stabilen Patienten möglicherweise still bleibt. Das Risiko eines symptomatischen Vorhofflimmerns wiederum erhöht die Herzinsuffizienz und die Erkrankung der Herzkranzgefäße [15], zwei Zustände, die im Charlson-Romano-Komorbiditätsindex enthalten sind und nach Anpassung des Neigungsscores im Febuxostat höher waren als im Allopurinol Gruppe. Dies könnte zu der Hypothese führen, dass die Identifizierung der AF-Episoden in der Febuxostat-Gruppe einfacher und damit genauer war als in der Allopurinol-Gruppe, was möglicherweise für die unterschiedliche Inzidenz der zwischen den beiden Arzneimitteln beobachteten Krankheit verantwortlich ist. Ein weiterer wichtiger Unterschied liegt in der in den beiden Studien enthaltenen Population. Die CARES-Studie war auf Personen mit Gicht in der Vorgeschichte und früheren Herz-Kreislauf-Erkrankungen beschränkt [7], während die von Singh und Cleveland untersuchte Stichprobe aus einer gemischten Population bestand, einschließlich Personen mit asymptomatischer Hyperurikämie und ohne Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Ereignissen. [10]
Die Studie von Singh und Cleveland hat mehrere Stärken. Es umfasste eine große Anzahl von Patienten und die Nachsorge war sehr lang. Die Verwendung von Daten aus einer US-amerikanischen Medicare-Kohorte hat den Vorteil, dass die Ergebnisse der Forscher repräsentativer für die allgemeine Bevölkerung sind. Umgekehrt kann die sofortige Übertragung der Ergebnisse klinischer Studien auf die Allgemeinbevölkerung aufgrund des hohen Risikos der in diesen Studien üblicherweise eingeschlossenen Bevölkerung schwieriger sein.
Abgesehen von ihren Vorzügen weist die Studie auch einige Einschränkungen auf. Erstens fehlen Informationen zu verschiedenen Parametern, die möglicherweise zum Verständnis der Mechanismen beitragen könnten, die den vorgestellten Ergebnissen zugrunde liegen. Zum Beispiel betonten die Autoren die potenzielle entzündungshemmende Aktivität von XOIs bei der Vermittlung ihrer positiven Wirkung auf das AF-Risiko (siehe auch Abbildung zum Mitnehmen). Es wurden jedoch keine Informationen zu Entzündungsmarkern bereitgestellt, um diese Hypothese zu bestätigen. In ähnlicher Weise berichtet die Studie nicht über die SUA-Werte, die von behandelten Patienten erreicht wurden. Dies ist eine wichtige Information, da sie die Wirksamkeit der Behandlung belegen könnte. In der Tat gab es im Februar im Vergleich zur Allopurinol-Gruppe eine höhere Verschreibung von Diuretika, obwohl ein umfassender Neigungswert zur Verringerung der Verwirrung verwendet wurde. Einige Diuretika neigen dazu, die SUA-Spiegel durch Mechanismen zu erhöhen, die eher mit einer verringerten Ausscheidung als mit einer erhöhten Produktion zusammenhängen. [16] Dies könnte die Wirksamkeit von XOIs (einschließlich Febuxostat) bei der Senkung der SUA abschwächen und die Patienten trotz Behandlung einem höheren AF-Risiko aussetzen. Sogar der Beweis, dass nur die hohe Dosis von Febuxostat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von AF verbunden war, könnte in dieser möglichen Erklärung liegen. In der Tat könnten Probanden, die eine höhere Febuxostat-Dosis erhalten, die Gruppe mit einer schwierigeren Kontrolle der SUA darstellen. Nach der Hypothese der Autoren waren diese Patienten möglicherweise länger Entzündungen und oxidativem Stress ausgesetzt, die den atrialen Umbau fördern, und haben daher aufgrund der Schwierigkeiten bei der Kontrolle der SUA ein erhöhtes AF-Risiko und keine direkte proarrhythmische Wirkung der Droge (Figur mit nach Hause nehmen). Mit den verfügbaren Informationen war es auch unmöglich, eine zugrunde liegende Klappenpathologie als Ursache für AF auszuschließen. Schließlich war es unmöglich, die chronische Belastung durch mehrere Krankheiten festzustellen, die wahrscheinlich den Zusammenhang zwischen Hyperurikämie und erhöhtem AF-Risiko beeinflussen, da dieser stark mit beiden Erkrankungen verbunden ist (Abbildung zum Mitnehmen).
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Figur mit nach Hause nehmen
Mehrere mögliche Mechanismen könnten den Umbauprozess des Myokardgewebes unterstützen und das AF-Risiko bei Patienten mit Hyperurikämie erhöhen. Strukturelle Veränderungen könnten direkt durch die erhöhten SUA-Spiegel gefördert werden, die den lokalen oxidativen Stress, die Entzündung, die Insulinresistenz und die Aktivierung des Renin-Angiotenisin-Aldosteron-Systems (RAAS) erhöhen können. Diese Wege könnten die Entwicklung von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Diabetes / metabolischem Syndrom fördern, was wiederum zum Prozess des atrialen Strukturumbaus beitragen und die Anfälligkeit für AF erhöhen könnte, was auch zu einem elektrischen Umbau, Veränderungen des autonomen Nervensystems und Ca 2+ führt Umgang mit Anomalien. Dieselben Mechanismen könnten ein erhöhtes AF-Risiko unter Bedingungen erklären, bei denen erhöhte SUA-Spiegel das Vorhandensein einer zugrunde liegenden prädisponierenden Krankheit widerspiegeln. * Der Schlüsselmechanismus, der Ca-Handhabungsstörungen bei AF zugrunde liegt, wird als Induktion einer verzögerten spontanen atrialen ektopischen Aktivität nach Depolarisation (DAD) mit erhöhter Ca 2+ -Belastung des sarkoplasmatischen Retikulums aufgrund von Phospholamban (PLB) -Hyperphosphorylierung und Ryanodinrezeptor 2 (RyR2) -Anomalien angesehen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die von Singh und Cleveland vorgelegten Daten ein weiteres wichtiges Argument für die Debatte über die kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol darstellen, wobei Daten aus einer realen Umgebung verwendet werden, die wahrscheinlich für die Merkmale der Allgemeinbevölkerung repräsentativ sind. Sie hinterlassen jedoch auch einige Unsicherheiten hinsichtlich des Einflusses potenzieller Störfaktoren auf den beschriebenen Zusammenhang zwischen Febuxostat-Behandlung und AF. Diesen Unsicherheiten sollten mit Studien begegnet werden, in denen eine detailliertere phänotypische Charakterisierung der Patienten berichtet wird, um die vorgestellten Ergebnisse zu bestätigen, mögliche Mechanismen zu identifizieren, die für sie verantwortlich sind, und um die Bevölkerung mit Hyperurikämie zu klären, die wahrscheinlich den größten Nutzen aus der Behandlung mit ziehen wird Allopurinol oder Febuxostat.
