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CARES Weist Auf Das Mortalitätsrisiko Bei CV-Patienten Unter Gicht Med Febuxostat Hin

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CARES Weist Auf Das Mortalitätsrisiko Bei CV-Patienten Unter Gicht Med Febuxostat Hin
CARES Weist Auf Das Mortalitätsrisiko Bei CV-Patienten Unter Gicht Med Febuxostat Hin

Video: CARES Weist Auf Das Mortalitätsrisiko Bei CV-Patienten Unter Gicht Med Febuxostat Hin

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Anonim

ORLANDO - Das Risiko für kardiovaskuläre (CV) Ereignisse war ähnlich, unabhängig davon, ob Patienten mit hohem kardiovaskulären (CV) Risiko in einer randomisierten "Nicht-Minderwertigkeits" -Studie Febuxostat (Uloric, Takeda Pharmaceuticals) oder Allopurinol zur Behandlung von Gicht einnahmen.

Dieses primäre Ergebnis - in einer Sicherheitsstudie nach dem Inverkehrbringen, die von den US-Aufsichtsbehörden bei der Zulassung von Febuxostat im Jahr 2009 festgelegt wurde - wurde durch einen sekundären Befund einer signifikant erhöhten Gesamtmortalität aufgrund von CV-Todesfällen bei Patienten, die das neuere Medikament einnahmen, im Vergleich zur Mortalität bei diesen Patienten gemildert Einnahme von Allopurinol.

Der Vergleich der beiden Xanthinoxidasehemmer, kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat und Allopurinol bei Patienten mit Gicht und kardiovaskulären Komorbiditäten (CARES), folgte 6190 Patienten, die die Medikamente durchschnittlich zweieinhalb Jahre lang einnahmen.

CARES wurde am 12. März im New England Journal of Medicine mit William B. White, MD, Universität Connecticut, Farmington, als Hauptautor veröffentlicht, um mit seiner Präsentation der Studie hier am American College of Cardiology (ACC) 2018 Annual übereinzustimmen Wissenschaftliche Sitzung.

Dr William B White
Dr William B White

Dr. William B. White

Eingeschriebene Patienten mussten eine CV-Anamnese haben, die Koronarerkrankungen, zerebrovaskuläre oder periphere Gefäßerkrankungen oder Diabetes mit Erkrankungen kleiner Gefäße umfasste.

Diese Einreisebestimmung spiegelte sich in einer hohen Rate des zusammengesetzten primären Endpunkts wider, erklärte White in einem Interview. Dieser Endpunkt bestand aus Herzsterblichkeit, nicht tödlichem Myokardinfarkt (MI), nicht tödlichem Schlaganfall und Herzischämie, die eine dringende Operation erforderten. Sie erreichte 10, 8% bei Patienten, die Febuxostat erhielten, und 10, 4% bei Patienten, die mit Allopurinol behandelt wurden.

Die beurteilten Raten des plötzlichen Herztodes betrugen 2, 7% für Febuxostat und 1, 8% für Allopurinol, und die Raten des CV-Todes betrugen 4, 3% bzw. 3, 2% (P = 0, 03).

Ein ähnliches Ergebnismuster wurde sowohl in der primären modifizierten Intention-to-Treat-Analyse (mITT) der Studie als auch in der "As-Treated" -Analyse beobachtet.

White wies auch auf eine ungeklärte Eigenart der Ergebnisse hin, die Kombination eines nicht minderwertigen primären Endpunkts für Febuxostat, der den CV-Tod, aber zweitens einen Anstieg der Gesamtmortalität und insbesondere des CV-Todes beinhaltete.

Die Beurteilung klinischer Ereignisse zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen bei nicht tödlichen Ereignissen, einschließlich MI, Revaskularisation, Arrhythmien oder Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz.

Die Ursache des Sterbesignals sei schwer zu fassen, sagte White. Umfangreiche präklinische Studien ergaben keine möglichen proarrhythmischen, prothrombotischen, atherosklerotischen oder kardialen Funktionseffekte, die dafür verantwortlich sein könnten.

Trotz keiner Unterschiede bei einzelnen nicht tödlichen Ereignissen und angesichts des geringen Verständnisses des Schadensmechanismus "werfen die Ergebnisse von CARES weiterhin Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Febuxostat auf", sagte Dr. med. Michelle L. O'Donoghue, MPH, Brigham and Women's Hospital, Boston. Massachusetts.

Obwohl die Studie ihren Endpunkt der Nichtunterlegenheit erreicht hat, "muss der Schwerpunkt noch auf dem Risikopotenzial von Febuxostat liegen", sagte O'Donoghue, der nicht mit der Studie verbunden ist, als Diskussionsteilnehmer bei einer der Präsentationen von White zu CARES.

Die wichtigste CARES-Ergebnismeldung wurde im November 2017 in einer Sicherheitskommunikation der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) in vorläufiger Form angekündigt, in der vor einem Übermaß an "herzbedingten Todesfällen und Todesfällen aus allen Gründen" mit Febuxostat gewarnt wurde.

In der FDA-Warnung wurde auch darauf hingewiesen, dass das Risiko für den primären Endpunkt nicht so stark gestiegen ist.

Was die Agentur mit den neuen CARES-Daten machen wird, ist unbekannt, sagte White gegenüber theheart.org | Medscape Kardiologie. Zu den Optionen gehört eine neue Warnung in der Kennzeichnung zusätzlich zu der bereits vorhandenen oder das Entfernen des Febuxostaten vom Markt.

Eine sichere Alternative zu Allopurinol gegen Gicht wäre willkommen. Die vielen Gichtpatienten mit Nierenerkrankungen tolerieren es nicht, stellte White fest, und es ist mit empfindlichen Hautreaktionen verbunden, insbesondere bei Afroamerikanern.

"Das wären Populationen, in denen wir immer gedacht hatten, Febuxostat wäre eine bessere Idee als Allopurinol."

Bemerkenswerterweise hatten Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung tendenziell bessere klinische Ergebnisse mit Febuxostat als Patienten ohne Nierenerkrankung, sagte White. "Das heißt, sie hatten keinen signifikanten Anstieg der kardiovaskulären Mortalität, die wir in der Gesamtbevölkerung gesehen haben."

Laut Eileen Handberg, PhD, Universität von Florida, Gainesville, gibt es zwingende Gründe, Febuxostat verfügbar zu halten, da keine genaueren Hinweise auf eine signifikante Gefahr vorliegen.

Viele Medikamente mit nützlichen Rollen haben Risikosignale gezeigt, sagte Handberg, der nicht an der CARES-Studie teilnimmt, gegenüber theheart.org | Medscape Kardiologie.

Wenn die Aufsichtsbehörden sie auf der Grundlage solcher Signale vom Markt nehmen würden, "würden Sie einem Patienten die Fähigkeit nehmen, eine fundierte Entscheidung mit seinem Anbieter zu treffen. Die Rheumatologen haben es mit einer sehr chronisch kranken Gruppe von Patienten zu tun, und wenn auch nicht." Droge geht es ihnen gut, werden wir sie entfernen? " Sie sagte.

"Lassen Sie uns das Signal besser verstehen, bevor wir diese Entscheidung treffen." Wenn das Risiko identifiziert werden kann, können Patienten und Anbieter entscheiden, ob sie es akzeptieren.

Handberg bemerkte auch, dass die hohe Rate, mit der Patienten CARES abbrachen, etwa 45% sowohl in der Febuxostat- als auch in der Allopurinol-Gruppe, "zeigt, dass dieser Patiententyp mit beiden Therapien nicht sehr zufrieden ist."

CARES beauftragte die Patienten mit Gicht und einer CV-Anamnese, den einen oder anderen Wirkstoff doppelblind in 320 Zentren in den USA, Kanada und Mexiko zu erhalten. Die Behandlung dauerte bis zu 6 Jahre.

Die 3098 Patienten in der Febuxostat-Gruppe erhielten das Medikament unabhängig von der Nierenfunktion mit 40 bis 80 mg / Tag. Die 3092 Allopurinol-Patienten erhielten je nach Serum-Urat-Spiegel 200 bis 600 mg / Tag.

Die beiden Gruppen waren in Bezug auf CV-Grundmedikamente und die Prävalenz des vorherigen Gebrauchs von Gichtmedikamenten ähnlich, etwa 62%; 4, 2% in beiden Gruppen hatten zuvor Febuxostat verwendet.

Gichtanfälle während der Nachuntersuchung waren in einer Gruppe ungefähr so häufig wie in der anderen: 0, 68 und 0, 63 pro Patientenjahr für Febuxostat bzw. Allopurinol.

Tabelle. Hazard Ratios (95% CIs) für klinische Ergebnisse, Febuxostat vs Allopurinol

Endpunkte Modifizierte ITT-Analyse Analyse während der Behandlung
Primärer Endpunkt 1, 03 (0, 87-1, 23) a 1, 00 (0, 82 - 1, 22) b
Tod aus irgendeinem Grund 1, 22 (1, 01 - 1, 47) 1, 26 (0, 93 - 1, 72)
Lebenslauf Tod 1, 34 (1, 03 - 1, 73) 1, 49 (1, 01 - 2, 22)
Nicht tödlicher MI 0, 93 (0, 72 - 1, 21) 0, 87 (0, 66 - 1, 34)
Nicht tödlicher Schlaganfall 1, 01 (0, 73 - 1, 41) 0, 94 (0, 66 - 1, 34)
Dringende Revaskularisation aufgrund instabiler Angina pectoris 0, 86 (0, 59 - 1, 26) 1, 00 (0, 66 - 1, 52)
a P = 0, 002 für Nichtunterlegenheit.

b 97, 0% CI.

Die hohe Rate an Studienabbrüchen bei CARES macht die Interpretation der Studie zu einer Herausforderung, sagte O'Donoghue. "Die On-Treatment-Analyse hier ist wichtig, da viele dieser Todesfälle außerhalb des Studienmedikaments auftraten."

Die Punktschätzungen sowohl für die Gesamtmortalität als auch für den CV-Tod waren in den mITT- und On-Treatment-Analysen "sehr vergleichbar". Die Studie war "beruhigend für kardiovaskuläre Ereignisse insgesamt, und bei nicht tödlichen Ereignissen sahen wir kein Richtungssignal."

White sagte, dass die scheinbar bidirektionalen Ergebnisse für den CV-Tod im zusammengesetzten primären Endpunkt im Vergleich zum isolierten sekundären Endpunkt sowohl in der mITT- als auch in der On-Treatment-Analyse darauf hindeuten, dass der Effekt irgendwie real und nicht zufällig ist.

CARES wurde vom Takeda Development Center Americas finanziert. White gibt an, Beratungsgebühren oder Honorare von Novartis erhalten zu haben. O'Donoghue berichtet, Forschungsstipendien von Amgen, Eisai, Janssen Pharmaceuticals, The Medicines Company und Merck erhalten zu haben. Handberg gibt bekannt, Forschungsstipendien von Aastrom Biosciences, Amorcyte, Biocardia, Ccapricor, Cytori Therapeutics, Direct Flow Medical, Everyfit, Medtronic, Merck, Mesoblast, PCORI und Sanofi Aventis erhalten zu haben. und nicht näher bezeichnete Beziehungen zu Amgen, AstraZeneca, Boerhinger Ingleheim, Daiichi Sankyo, Gilead Sciences, Ionis und Relypsa.

Jährliche wissenschaftliche Sitzung des American College of Cardiology (ACC) 2018. Abstract 408-08. Präsentiert am 12. März 2018.

N Engl J Med. Online veröffentlicht am 12. März 2018. Volltext

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