Das Arthritis Advisory Committee (AAC) und das Drug Safety and Risk Management (DSaRM) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) stimmten mit großem Abstand (19 Ja, 2 Nein, 1 Enthaltung) dafür, Febuxostat (Uloric, Takeda) weiterhin zu empfehlen. für einige Patienten mit gichtbedingter Hyperurikämie nach Erörterung einer Postmarketing-Studie, die ein mögliches kardiovaskuläres Risiko aufzeigt.
Die Behandlung und Vorbeugung von Gicht umfasst die Verwendung von Entzündungshemmern bei akuten Anfällen und uratsenkenden Medikamenten zur Behandlung von Hyperurikämie. Zu den zur Behandlung von Hyperurikämie verwendeten Medikamenten gehören Xanthinoxidasehemmer (XOIs), die die Harnsäureproduktion senken (Allopurinol und Febuxostat); urikosurische Therapien (Probenecid, Sulfinpyrazon und Lesinurad), die die Harnsäureausscheidung erhöhen; und Uricase-Produkte (Pegloticase). Xanthinoxidasehemmer, urikosurische Therapien und Urikaseprodukte sind Erstlinien-, Zweitlinien- und Drittlinienbehandlungen für Gicht.
Allopurinol ist derzeit das einzige andere in den USA für Gicht zugelassene XOI. Therapien gegen Gicht sind im Allgemeinen begrenzt, und es besteht ein ungedeckter Bedarf an Gichtbehandlungen.
"Ich glaube, es besteht Bedarf an diesem Medikament bei einer bestimmten Patientenpopulation, die gegenüber Allopurinol intolerant war oder bei der das Medikament keine Wirksamkeit hatte", stimmte AAC-Mitglied Alyce M. Oliver, MD, PhD, Professor für Medizin, Medical College von Georgia an der Augusta University, sagte von ihrer Ja-Stimme.
Die FDA hat am 13. Februar 2009 Febuxostat zur Behandlung von Gicht zugelassen, nachdem sie es aus Gründen der kardiovaskulären Sicherheit und des Todes zweimal abgelehnt hatte, es zuzulassen. Im Rahmen der Zulassung forderte die FDA das Unternehmen auf, eine Sicherheitsstudie nach dem Inverkehrbringen durchzuführen, um festzustellen, ob Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol mit einem moderat erhöhten Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ergebnisse verbunden ist.
Die Abstimmung folgt der Berücksichtigung der Ergebnisse der Postmarketing-Studie - der kardiovaskulären Sicherheit von Febuxostat und Allopurinol bei Patienten mit Gicht und kardiovaskulären Morbiditäten (CARES) -, die online am 12. März 2018 im New England Journal of Medicine veröffentlicht und von Medscape Medical News veröffentlicht wurde.
CARES war eine multizentrische, doppelblinde Nicht-Minderwertigkeitsstudie, in der 6190 Patienten mit Gicht und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) nach dem Zufallsprinzip Febuxostat oder Allopurinol erhielten. Die Dosen wurden auf der Grundlage der Nierenfunktion angepasst. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt der Studie war das erste Auftreten eines kardiovaskulären Todes, eines nicht tödlichen Myokardinfarkts, eines nicht tödlichen Schlaganfalls oder einer instabilen Angina mit dringender Revaskularisation. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die einzelnen Komponenten des MACE-Komposits (Major Cardiovascular Event) sowie die Mortalität jeglicher Ursache.
Die Patienten wurden im Median 32 Monate und maximal 85 Monate lang beobachtet. Mehr als die Hälfte (56, 6%) der Patienten brachen das Behandlungsschema ab, und 45% brachen die Nachsorge ab.
Während des Treffens kehrte die Diskussion immer wieder zu der hohen Anzahl von Behandlungs- und Follow-up-Abbrüchen zurück, wobei sich die Mitglieder zuweilen nicht darüber einig waren, wie wichtig und mögliche Gründe für diese Abbrüche sind.
In der modifizierten Intention-to-Treat-Analyse traten bei 335 Patienten (10, 8%) in der Febuxostat-Gruppe und 321 Patienten (10, 4%) in der Allopurinol-Gruppe ein primäres Endpunktereignis auf (Hazard Ratio [HR], 1, 03; Obergrenze des einen) -seitiges 98, 5% -Konfidenzintervall [CI], 1, 23; P = 0, 002 für Nichtunterlegenheit).
Diejenigen in der Febuxostat-Gruppe hatten eine höhere Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität im Vergleich zu denen in der Allopurinol-Gruppe (HR für Tod aus irgendeinem Grund, 1, 22; 95% CI, 1, 01 - 1, 47; HR für kardiovaskulären Tod, 1, 34; 95% CI, 1, 03 - 1, 73).
"In der CARES-Studie führte die Behandlung mit Febuxostat bei Patienten mit Gicht, bei denen gleichzeitig eine kardiovaskuläre Erkrankung auftrat, zu einer Gesamtrate von kardiovaskulären Hauptereignissen, die denen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Allopurinol ähnlich waren Febuxostat-Gruppe als in der Allopurinol-Gruppe ", schreiben die Forscher in dem Zeitschriftenartikel.
"Die Studie wurde entwickelt, um 624 MACE-Ereignisse zu erfassen und eine 90% ige Leistung zu haben, um eine Risikomarge für die Hazard Ratio für MACE (Febuxostat vs. Allopurinol) von mehr als 1, 3 bei einseitigem Alpha von 2, 5% auszuschließen, wobei eine echte Hazard Ratio von 1, 0 angenommen wird ", Erklärte die FDA in einem Informationsdokument.
Ein Panelmitglied war von der CARES-Studie nicht überzeugt und stimmte mit Nein. "Ich glaube nicht, dass die Studie den regulatorischen Standard für Nichtunterlegenheit für den primären MACE-Endpunkt erfüllt, obwohl das obere Konfidenzintervall unter 1, 3 lag", sagte Steven E. Nissen, Vorsitzender der Abteilung für Herz-Kreislauf-Erkrankungen Medizin, Cleveland Clinic, und Professor, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine, Ohio, sagte.
"Das Verhalten der Studie war so schlecht, dass die Studie so stark auf die Nullhypothese ausgerichtet war, dass bei einer Imputation der Daten nicht sehr viele Daten erforderlich sind, um ein oberes Konfidenzintervall von 1, 3 oder mehr zu erreichen. Ich weiß nicht." Ich glaube nicht, dass wir den Präzedenzfall schaffen wollen, dass Sie eine Studie durchführen, 45% der Patienten verlieren, eine ganze Reihe von Menschen von einem Studienmedikament abbringen und dann unter 1, 3 kommen und sagen können, dass das gut genug ist ", fuhr Nissen fort.
Die Panelmitglieder diskutierten die Abstimmung am Freitag in Bezug auf die aktuellen Empfehlungen des American College of Rheumatology (ACR) und der Europäischen Liga gegen Rheuma (EULAR).
"[R] Empfehlungen für die pharmakologische uratsenkende Therapie (ULT) … beinhalteten die Empfehlung einer XOI-Therapie mit Allopurinol oder Febuxostat als pharmakologischem Ansatz der ersten Wahl (Evidenz A). Das Gremium empfahl keines der beiden XOI gegenüber dem anderen XOI-Medikament bevorzugt "gemäß den Richtlinien des ACR von 2012 für das Management von Gicht.
"Allopurinol wird als First-Line-ULT empfohlen und seine Dosierung sollte entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Wenn das SUA-Ziel (Serumharnsäure) mit Allopurinol nicht erreicht werden kann, sollte Febuxostat, ein Uricosuric oder die Kombination eines Xanthinoxidase-Inhibitors mit einem Uricosuric angewendet werden Für Patienten mit refraktärer Gicht wird Pegloticase empfohlen ", empfiehlt die EULAR in ihren Leitlinien für 2016 zur Behandlung von Gicht.
"Das Medikament ist in einer sehr begrenzten Population günstig, und das sind Patienten, die eine Harnsäurereduktion benötigen, die Allopurinol nicht tolerieren können - mit nachteiligen Auswirkungen auf Allopurinol - und bei denen diese Nebenwirkungen nicht auf dieses bestimmte Medikament übertragen würden." "Das stimmberechtigte Mitglied des DSaRM-Beirats, Steven B. Meisel, PharmD, Systemdirektor für Arzneimittelsicherheit, Fairview Health Services / Healtheast Care System, Minneapolis, Minnesota, sagte über seine Ja-Stimme.
Meisel und mehrere andere Mitglieder des Gremiums sagten, die Patienten müssten umfassend über das Potenzial für unerwünschte Ereignisse informiert werden, und schlugen vor, dass eine Strategie zur Risikobewertung und -minderung eine Möglichkeit sein könnte, dies zu erreichen.
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