Ein experimenteller Krebsimpfstoff hat bei Mäusen mit vielen verschiedenen Krebsarten und Fernmetastasen dramatische Ergebnisse gezeigt und soll nun bei Krebspatienten getestet werden.
Nach Angaben von Forschern der Stanford University School of Medicine in Kalifornien wurden 87 von 90 Mäusen von Krebs geheilt, und unter den drei Tieren, bei denen ein Rezidiv auftrat, bildeten sich die Tumoren nach einer zweiten Behandlung erneut zurück.
Die Ergebnisse wurden bei Mäusen mit Brust-, Dickdarm- und Melanomtumoren und Lymphomen beobachtet.
Die Studie verwendete einen Ansatz namens In-situ-Impfung. Bei dieser Strategie werden Immunverstärker lokal in eine Tumorstelle injiziert, was wiederum eine lokale T-Zell-Immunantwort auslöst, die dann die Krebszellen im Rest des Körpers angreift.
Die Studie wurde am 31. Januar in Science Translational Medicine veröffentlicht.
Der Hauptautor, Dr. med. Ronald Levy, Professor für Onkologie an der Stanford University School of Medicine, sagte gegenüber Medscape Medical News, dass klinische Studien mit diesem Impfstoff bereits geplant sind.
"Eine Phase-1-Studie steht kurz vor dem Beginn des Lymphoms. Wenn gute Ergebnisse erzielt werden, werden wir uns anderen Tumortypen widmen", sagte er.
Fortschritte auf dem Gebiet der Immuntherapie, einschließlich des klinischen Erfolgs mit Immun-Checkpoint-Modulatoren, haben das Interesse an der Entwicklung eines Krebsimpfstoffs wieder geweckt. Derzeit laufen Untersuchungen zu Prostatakrebs und metastasiertem Darmkrebs, und die Forscher untersuchen sogar die Idee eines universellen Krebsimpfstoffs.
"Unser Produkt unterscheidet sich von anderen nur dadurch, dass wir eine bestimmte Kombination von Immunreizen gefunden haben, die am besten funktionieren", kommentierte Dr. Levy.
Er wies darauf hin, dass ein Produkt, das bereits auf dem Markt für Melanome ist, eine ähnliche Strategie verfolgt: Talimogen Laherparepvec (T-VEC, Amgen), das 2015 in den USA zugelassen wurde. "Es wird direkt in Tumoren injiziert, wie wir es mit unserem Produkt getan haben. "Dr. Levy sagte gegenüber Medscape Medical News.
"Wenn wir das Material direkt in den Tumor zielen, sind wir nicht auf eine andere Art der Abgabe angewiesen", betonte er.
Tumoren, die in Tiermodelle transplantiert werden, fehlen bestimmte Aspekte natürlich vorkommender Tumoren, daher untersuchten die Forscher auch die Auswirkungen dieser Kombination in einem spontanen Mausmodell für Brustkrebs. "Das Einzigartige an unserem Ergebnis im Vergleich zu anderen Ergebnissen der Vergangenheit ist, dass wir auch natürlich auftretende Tumoren eliminiert haben und nicht nur künstlich eingeführte Tumoren", betonte Dr. Levy.
Die Forscher führten ein präklinisches Screening-Verfahren durch, um mögliche immunstimulatorische Mittel zu identifizieren, die eine systemische Antitumor-T-Zell-Immunantwort auslösen könnten, wenn sie lokal in eine Tumorstelle injiziert werden. Sie fanden heraus, dass Toll-like-Rezeptor-9 (TLR9) -Liganden die Expression von OX40 auf CD4-T-Zellen in der Mikroumgebung des Tumors selbst induzierten.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Zugabe eines agonistischen Anti-OX40-Antikörpers einen synergistischen Effekt erzielen und eine noch stärkere Antitumor-Immunantwort simulieren würde. Diese Kombination eines TLR9-Liganden und eines Anti-OX40-Antikörpers behandelte wirksam spontane Brustkrebserkrankungen und entfernte Stellen etablierter Tumoren.
Das in dieser Studie verwendete ausgewählte Produkt reaktiviert die krebsspezifischen T-Zellen durch Injektion von Mikrogramm Mengen CpG-Oligonukleotid, eines Liganden für TLR9 und eines Anti-OX40-Antikörpers direkt in den Tumor.
Dr. Levy und seine Kollegen stellten fest, dass diese Kombination in Mausmodellen, die Lymphomtumoren an zwei Stellen ihres Körpers transplantiert hatten, "erstaunlich gut funktionierte". Wenn einer Tumorstelle das Produkt injiziert wurde, trat eine Regression nicht nur im behandelten Tumor auf, sondern auch im zweiten.
Bei Mäusen, die gentechnisch verändert wurden, um spontan Brustkrebs in allen 10 Brustpolstern zu entwickeln, verhinderte die Behandlung des ersten Tumors zukünftige Tumoren und erhöhte das Überleben signifikant.
Die In-situ-Impfung war auch gegen andere Tumoren mit einer Vielzahl von histologischen Typen, einschließlich Dickdarmkrebs und Melanom, wirksam.
Die Spezifität der T-Zellen wurde auch untersucht, indem dieselben Lymphomkrebszellen an zwei Stellen und eine Darmkrebszelllinie an einer dritten Stelle transplantiert wurden. Die Lymphomtumoren bildeten sich mit der Behandlung zurück, aber das Wachstum der Darmkrebszellen wurde nicht beeinflusst.
Die CpG- und Anti-OX40-Antikörper wirken lokal in sehr niedrigen Dosen, was den Vorteil bieten sollte, Toxizitäten zu vermeiden, die bei ihrer systemischen Verabreichung auftreten können, stellen die Forscher fest.
Joshua Brody, MD, Direktor des Lymphom-Immuntherapie-Programms an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York City, erklärte, dass dies eine "sehr aufregende" Studie und eine schöne Illustration von Medscape Medical News sei, um einen unabhängigen Kommentar zu erhalten "Intelligente Immuntherapie."
"Während verschiedene Immuntherapien wie PD1 / PDL1 [programmierter Zelltod 1 / programmierter Zelltod-Ligand 1] blockierende Antikörper zur Standardtherapie für verschiedene Krebsarten geworden sind, weisen diese Therapien Einschränkungen auf", sagte Dr. Brody. "Da sie möglicherweise viele Immunzellen im Körper aktivieren, besteht eine echte Chance, Autoimmunreaktionen auszulösen, die sehr schwerwiegend sein können."
Er fügte hinzu, dass der in dieser Studie verfolgte In-situ-Impfstoffansatz "höchstwahrscheinlich sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit neuerer Immuntherapien verbessern wird, die für zahlreiche Krebsarten entwickelt werden, darunter Brustkrebs, Lymphom, Kopf-Hals-Krebs und andere."
Ein anderer Experte, Takemasa Tsuji, PhD, Assistenzprofessor für Onkologie am Center for Immunotherapy und der Abteilung für Immunologie am Roswell Park Comprehensive Cancer Center in Buffalo, New York, stellte fest, dass die Autoren einen beeindruckenden großen Datensatz präsentieren, der eine therapeutische Wirkung von In-situ-Impfung in mehreren murinen Tumormodellen.
"Sie fanden heraus, dass die Injektion einer Mischung aus immunstimulierenden Mitteln, CpG-Oligonukleotid und Anti-OX40-Antikörper, in einen einzelnen Tumorknoten nicht nur den behandelten Tumor, sondern auch andere entfernte Tumoren vollständig eliminiert", sagte er. "Ich bin sehr beeindruckt von ihrer Behandlung, bei der nur eine kleine Menge von Wirkstoffen mehrere etablierte Tumoren vollständig eliminierte."
Dr. Tsuji stimmte den Autoren zu, dass die kleine Dosis ein großer Vorteil ist, da sie wahrscheinlich die behandlungsbedingte Toxizität begrenzt, ohne die Antitumorwirkung zu verlieren.
"Der nächste Schritt wird darin bestehen, in Modellexperimenten und klinischen Studien zu testen, ob dieselbe Behandlung gegen menschliche Tumoren wirksam ist", sagte er. "Sowohl CpG-Oligonukleotid als auch Anti-OX-40-Antikörper wurden bereits in mehreren klinischen Studien unabhängig voneinander getestet. Daher sollte das Testen einer Kombination dieser Wirkstoffe relativ einfach sein."
Dr. Tsuji wies jedoch darauf hin, dass die therapeutische Wirkung, wie in der Veröffentlichung erörtert, von bereits vorhandenen Antitumor-Immunantworten im Tumor abhängen kann. Daher kann es möglich sein, dass die Behandlung bei einem Teil der Patienten, deren Tumor nicht genügend Antitumor-Immunzellen enthält, nicht wirksam ist. Wenn dies beobachtet wird, kann eine Kombination mit einer zusätzlichen Immuntherapie erforderlich sein, die Antitumor-Immunzellen in Tumoren induziert und rekrutiert "Warnte Dr. Tsuji.
Die Studie wurde von den National Institutes of Health (Grant CA188005), der Leukämie-Lymphom-Gesellschaft, der Boaz and Varda Dotan Foundation und der Phil N. Allen Foundation unterstützt. Stanfords Department of Medicine unterstützte die Arbeit ebenfalls. Dr. Levy ist Mitglied des Stanford Cancer Institute und von Stanford Bio-X. Co-Autor Dr. Gambhir ist der Gründer und Anteilseigner von CellSight Inc, das multimodale Strategien entwickelt und übersetzt, um den Handel und die Transplantation von Zellen abzubilden. Dr. Brody und Dr. Tsuji haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Sci Transl Med. Online veröffentlicht am 31. Januar 2018. Zusammenfassung
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