Laut einem online am 15. Januar in Nature veröffentlichten Brief könnte die Zerstörung des Krebsheims ein neues Behandlungsparadigma darstellen, anstatt zu versuchen, ein mutierendes Ziel zu bestimmen.
Die Forscher machten diesen Vorschlag, nachdem sie herausfanden, dass viele Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) tatsächlich eine Mutation in ihren knochenbildenden Osteoklastenzellen aufweisen und dass diese Mutation den Krebs bei Mäusen verursacht.
"Wenn die Mutation beim Menschen genauso funktioniert, schlägt unsere Studie praktische Möglichkeiten vor, wie wir möglicherweise mit einem Medikament oder einem Antikörper intervenieren können. Sie kann uns ein Werkzeug für eine Krankheit geben, die selten heilbar ist", sagte der leitende Forscher Stavroula Kousteni, PhD, außerordentlicher Professor für medizinische Wissenschaften in Medizin und Physiologie sowie Zellbiophysik am Columbia University Medical Center (CUMC) in New York City.
"Wir haben gezeigt, dass Leukämie durch eine Wechselwirkung zwischen einer hämatopoetischen Stammzelle und ihrer Mikroumgebung - in diesem Fall dem Osteoblasten - entsteht, die für eine medikamentöse Therapie möglicherweise besser geeignet ist. Es ist einfacher, auf eine Zelle abzuzielen, die nicht mutiert als eine [Krebs] Zellen ändern ständig ihre Identität, sagte Dr. Kousteni in einem Interview mit Medscape Medical News.
Mithilfe eines wissenschaftlich überprüften Mausmodells von AML und seinem Vorläufer, dem myelodysplastischen Syndrom (MDS), konnten die Forscher den Mechanismus definieren, durch den Stammzellen und Osteoblasten interagieren, der mit einem mutierten β-Catenin-Protein innerhalb von Osteoblasten beginnt. Das mutierte Protein löst die Produktion von gezacktem 1 aus, das dann auf der Zelloberfläche exprimiert wird, an Notch-Rezeptoren auf Knochenmarkstammzellen bindet und deren Umwandlung in Leukämie-Blasten auslöst.
Darüber hinaus konnten die Forscher die hämatopoetische Deregulierung und myeloische Expansion - die die AML in ihren Spuren stoppte - mithilfe eines ɣ-Sekretase-Inhibitors umkehren, um die Notch-Signalübertragung pharmakologisch zu hemmen.
Aber die Geschichte hört hier nicht auf. In diesem Paradebeispiel bidirektionaler translationaler Forschung haben klinische Forscher sowohl von CUMC als auch vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center zusammengearbeitet, um festzustellen, ob dieser Weg der Grundlagenforschung in die Praxis umgesetzt werden kann.
Das Team unter der Leitung von Dr. Azra Raza, Direktor des MDS-Zentrums bei CUMC, stellte fest, dass der Signalweg tatsächlich in 38% der Knochenmarkbiopsien vorhanden war, die von 2000 bis 2008 von Patienten mit AML und MDS erhalten wurden.
"Der Signalweg existiert und ist aktiv. 38% der Patienten hatten eine erhöhte β-Catenin-Signalübertragung im Zellkern, eine erhöhte Expression des gezackten 1-Proteins und eine Hochregulierung der Notch-Signalübertragung in ihren Knochenmarkszellen", sagte Dr. Kousteni.
Das Team von Dr. Kousteni arbeitet derzeit mit Pfizer an der Entwicklung eines Antikörpers, der den Signalweg bei Mäusen blockiert, was zu einer Behandlungsoption für einen signifikanten Prozentsatz der Patienten mit AML und MDS führen könnte.
"Diese unglaublich wichtige Beobachtung eröffnet die Möglichkeiten neuartiger Therapien für diese gefürchteten Krankheiten unter Verwendung nichtchemotherapeutischer Ansätze", schloss Dr. Raza in einer Pressemitteilung.
Die Studie wurde von den National Institutes of Health, der Abteilung für hämatologische Onkologie am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center und einem Marie-Curie-Stipendium der Europäischen Union unterstützt. Dr. Kousteni berichtet über die Zusammenarbeit mit Pfizer.
Natur. Online veröffentlicht am 15. Januar 2014. Zusammenfassung
