Während der Teilnahme am Treffen der American Academy of Neurology 2018 in Los Angeles, Kalifornien, interviewte Andrew N. Wilner, Medscape-Mitarbeiter, die Neuroonkologin und Assistenzprofessorin für Neurologie Sushma Bellamkonda, MD, über ihre Forschungen zur Behandlung des rezidivierenden Glioblastoms.
Wilner: Sie und Ihre Kollegen führten eine retrospektive Überprüfung [1] von etwa 250 Patienten mit rezidivierendem Glioblastom durch, und Sie stellten fest, dass diejenigen mit MGMT-Methylierung bessere Behandlungsergebnisse zu haben schienen. Erzähl uns davon.
Bellamkonda: Es wurde festgestellt, dass Patienten mit MGMT-methyliertem Glioblastom besser abschneiden. Die MGMT-Methylierung in Tumoren scheint vorherzusagen, wie gut die Patienten auf eine Chemotherapie ansprechen werden. Wenn Sie sich alle Studien ansehen, haben diese Patienten tendenziell ein besseres Gesamtüberleben. Somit hat das Vorhandensein einer MGMT-Methylierung sowohl ein prädiktives als auch ein prognostisches Element.
Obwohl die Weltgesundheitsorganisation die Klassifizierung von Glioblastomen umstrukturierte, bezog sie MGMT nicht in die Klassifizierung ein. [2] Dennoch kann es sinnvoll sein, bei Patienten mit Glioblastom nach MGMT zu suchen, da dies Ihnen bei der Prognose und bei der Entscheidung hilft, welche Behandlung dem Patienten am meisten hilft.
Wilner: Also haben einige Tumoren dieses methylierte MGMT und andere nicht?
Bellamkonda: Richtig.
Wilner: Ist es üblich, dies zu testen, wenn ein Patient ein Glioblastom hat?
Bellamkonda: In den größeren Zentren werden die meisten, wenn nicht alle Tumoren auf MGMT getestet. Das Testen hängt auch davon ab, wie viel Gewebe Sie aus der Operation haben. Ich glaube, dass für MGMT ein Volumen von 1 cm 3 Gewebe erforderlich ist, daher hängt es davon ab, ob die Probe aus einer Biopsie oder einer Resektion stammt. Wenn Sie genug Gewebe haben, ist es für den Patienten von Vorteil, auf MGMT zu prüfen, denn wenn der Patient methyliert ist, spricht er besser auf eine Chemotherapie wie Temozolomid an. In unserer Studie fanden wir auch heraus, dass diese Patienten gut auf den monoklonalen Antikörper Bevacizumab ansprachen.
Bevacizumab ist gegen VEGF-A, einen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, gerichtet und verhindert die Wechselwirkung zwischen VEGF und den VEGF-Rezeptoren.
Das einzige klassische Merkmal des Glioblastoms ist die Angiogenese, die bei der pathologischen Diagnose hilft. Wenn der Tumor eine Angiogenese aufweist, handelt es sich höchstwahrscheinlich um ein Glioblastom. Sie sollten auch eine Art Nekrose auf der Folie sehen. Bevacizumab hemmt die Angiogenese; es blutet im Wesentlichen den Tumor und entzieht dem Tumor seine Blutversorgung.
Als sie Bevacizumab zum ersten Mal bei Patienten versuchten, stellten sie fest, dass es radiologisch und klinisch eine sehr gute Reaktion hervorrief. Alle waren begeistert, weil wir keine Erfahrung mit wiederkehrenden Glioblastomen hatten und keinen Behandlungsstandard hatten. Wenn Patienten klinisch und radiologisch ein gutes Ansprechen auf Bevacizumab hatten, erteilte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) eine beschleunigte Zulassung, auch ohne Phase-3-Studien. Dann wurde eine Phase-3-Studie durchgeführt, in der festgestellt wurde, dass Bevacizumab das Gesamtüberleben nicht verbesserte. [3] Es verbessert das progressionsfreie Überleben, jedoch nicht das Gesamtüberleben. Wenn ein Tumor unter Bevacizumab fortschreitet, ist es unwahrscheinlich, dass er auf andere Chemotherapien anspricht. Einige Untersuchungen besagen, dass möglicherweise Bergungsstrahlung hilfreich sein kann [4, 5], aber es muss noch mehr Arbeit geleistet werden.
Wilner: Ich möchte zurück zu MGMT. Was genau ist MGMT?
Bellamkonda: MGMT ist Methylguanin-Methyltransferase. Es ist ein DNA-Reparaturenzym. Die Standardtherapie für neu diagnostizierte Glioblastome umfasst zwei Protokolle, eines mit Chemotherapie mit Temozolomid und eines mit Strahlentherapie. Temozolomid ist eine alkylierende Chemotherapie. Es geht hinein und wirkt als Alkylgruppe auf den Guanin-Teil der DNA, wodurch die DNA etwas geschädigt wird. Die Glioblastomzellen enthalten das DNA-Reparaturenzym MGMT. MGMT geht hinein und entfernt diese Alkylgruppe, wodurch die Zellen gegen Chemotherapie resistent werden.
Wenn das MGMT-Enzym methyliert ist, bedeutet dies, dass das Reparaturenzym zum Schweigen gebracht wird. Somit ist die Chemotherapie beim Abtöten der Zellen wirksamer, wenn dieses Enzym methyliert ist. Aus diesem Grund ist die Überprüfung der MGMT wichtig, insbesondere wenn der Patient krank und älter ist. Wenn der Patient MGMT methyliert hat, profitiert er mehr von Temozolomid und kann so leichter entscheiden, welchen Weg er einschlagen soll.
Wilner: Ist MGMT-Methylierung ein seltenes Phänomen?
Bellamkonda: Es ist nicht selten, aber ich würde sagen, dass Tumoren mit niedrigerem Grad eher MGMT-methyliert sind und IDH-Mutationen aufweisen als ein Glioblastom.
Wilner: Das war IDH?
Bellamkonda: Die IDH-Mutation wurde in die neue WHO-Klassifikation integriert. [2] IDH ist Isocitratdehydrogenase, ein Enzym im Krebszyklus. Wenn dies mutiert ist, entsteht ein Metabolit, eine Art Einzelstück, das nur während der Gliomgenese auftritt. Auf der Grundlage unserer Studien fanden wir heraus, dass Tumoren, die IDH-mutiert sind, mit größerer Wahrscheinlichkeit MGMT-methyliert sind und diese Tumoren am Ende besser auf die Behandlung ansprechen. [1]
Wilner: Die IDH-Mutation und die MGMT-Methylierung passen also zusammen.
Bellamkonda: Ja, aber es gibt immer Ausnahmen.
Wilner: Gibt es laufende Studien, die sich etwas eingehender mit diesem Thema befassen und eine bessere Prognose erarbeiten werden?
Bellamkonda: Ich weiß nicht genau, ob es Versuche gibt, die dies untersuchen. Aus praktischer klinischer Sicht halten wir es für wahrscheinlicher, dass die MGMT methyliert werden muss, wenn der Patient auf eine Behandlung anspricht, die derjenigen ähnelt, bei der ein MGMT-methylierter Tumor vorliegt, und der Patient keinen MGMT-Test durchführen lässt. Wenn der Patient nicht genug Gewebe hat oder die Versicherung es nicht abdeckt - sie decken in den meisten Fällen keine MGMT-Tests ab -, dann glauben wir, dass wenn der Tumor IDH-mutiert ist, es wahrscheinlicher ist, dass er auch MGMT-methyliert ist.
Wilner: Wenn Sie einen Patienten mit einem Glioblastom haben, möchten Sie, dass er sich in einem großen Zentrum befindet, in dem eine individuellere und detailliertere Genotypisierung des Tumors durchgeführt werden kann, um die Therapie zu steuern. Ist das korrekt?
Bellamkonda: Ja. In einem kleineren Zentrum werden alle diese Tests, falls sie durchgeführt werden, zur Analyse gesendet, was mehr kostet. In einem größeren Zentrum mit einem Hirntumorprogramm können die Tests intern durchgeführt werden, was die Kosten senken kann. Es wäre auch besser, die Behandlung in einem größeren Zentrum mit einem multidisziplinären Tumorbrett durchzuführen, das zusammenkommen und eine Entscheidung über die Prüfung und Behandlung treffen kann.
