Einige Kinder mit der häufigsten Form von bösartigem Hirntumor könnten abhängig von der Chromosomensignatur ihres Tumors eine Strahlentherapie und Chemotherapie mit niedrigerer Dosis erhalten. Ein solcher Ansatz würde die Lebensqualität der Patienten verbessern und könnte möglicherweise die Heilungsraten erhöhen, sagen britische Forscher.
Die Kommentare stammen aus einer neuen Analyse der Daten klinischer Studien, die von Dr. Steven C. Clifford vom Northern Institute for Cancer Research der Newcastle University in Newcastle upon Tyne, Großbritannien, und Kollegen durchgeführt wurde.
Das Team analysierte Tumorproben von mehr als 130 Medulloblastom-Patienten aus einer früheren klinischen Studie.
Sie fanden heraus, dass unter zwei Untergruppen von Patienten, deren Zustand traditionell mit heterogenen Ergebnissen verbunden war, eine Kombination von Chromosomenveränderungen eine Untergruppe mit günstigem Risiko identifizieren konnte, für die die ereignisfreie 5-Jahres-Überlebensrate 100% betrug, und eine Untergruppe mit höheres Risiko, dessen ereignisfreies Überleben 60% betrug.
"Unsere Ergebnisse liefern einen neuen Entwurf für die Personalisierung der Behandlung bei Medulloblastomen, sodass nicht alle Kinder die gleiche Intensität der Therapie erhalten", sagte Clifford in einer Presseerklärung.
"Diese Studie zeigt, dass Patienten mit geringem Risiko möglicherweise freundlichere Behandlungen erhalten, um Toxizität und Nebenwirkungen zu reduzieren, während intensivere Behandlungen auf die Patienten mit hohem Risiko abzielen, die diese am dringendsten benötigen", fügte er hinzu.
Er hofft, dass dies die Heilungsrate für Medulloblastome erhöhen wird, "aber kritisch für die überlebenden Kinder wollen wir sicherstellen, dass ihre Lebensqualität nach der Behandlung gut ist", sagte er.
Der Koautor Edward C. Schwalbe, PhD, Dozent für Bioinformatik und Biostatistik an der Northumbria University in Newcastle upon Tyne, betonte, dass die Chromosomensignatur "leicht testbar" sei und "hervorragende Ergebnisse vorhersage".
"Wichtig ist, dass wir auch zeigen, dass diese Signatur bei einer unabhängigen Gruppe von Patienten wie erwartet funktioniert", sagte er.
In Anlehnung an Cliffords Kommentare bemerkte Schwalbe: "Mit Blick auf die Zukunft hoffen wir, dass Kinder, deren Tumoren diese Signatur haben, weniger aggressiv behandelt werden können, um die lebenslangen Nebenwirkungen der anstrengenden Behandlungen zu verringern und gleichzeitig eine Heilung aufrechtzuerhalten."
Die Studie wurde online am 1. November in der Lancet Oncology veröffentlicht.
Im Gespräch mit Medscape Medical News sagte Clifford, dass Tests, die auf den von ihnen identifizierten Risikoprofilen basieren, zwar sofort implementiert werden könnten, die Ergebnisse ihrer Studie jedoch validiert werden müssten, bevor die Tests in die Klinik eingeführt werden.
Er erklärte, dass alle in der Studie verwendeten Techniken in seiner Einrichtung bereits routinemäßig zur Charakterisierung von Medulloblastomen eingesetzt werden. "Technisch", sagte er, "sind wir eingerichtet, wir können es absolut tun und wir können diese Ergebnisse in Echtzeit umdrehen."
Er fuhr fort: "Wir haben diese wirklich aufregenden Ergebnisse gemacht. Wir haben in der Studie gezeigt, dass … wir diese Ergebnisse in einer unabhängigen Kohorte reproduzieren können, aber wir müssen sie in klinische Studien und in ein klinisches Umfeld einbringen.
"Wir möchten wirklich, dass diese Ergebnisse von einer unabhängigen Gruppe, vielleicht einer der US-amerikanischen Studiengruppen, repliziert werden. Sobald wir dieses Vertrauen haben, werden wir unsere nächste klinische Studie mit diesen Informationen starten", sagte er.
Das Medullobastom umfasst verschiedene Krankheiten mit unterschiedlichen genetischen und biologischen Profilen.
Die Einteilung von Medulloblastomen in separate Gruppen ist ein fortlaufender Prozess. Derzeit werden Medulloblastome in vier große Kategorien eingeteilt:
- WNT, die am wenigsten verbreitete, die das günstigste Risikoprofil aufweist;
- SSH, der Typ mit dem höchsten Risiko;
- Gruppe 3, Nicht-WNT / Nicht-SSH, typischerweise gekennzeichnet durch MYC-Amplifikation; und
-
Gruppe 4, Nicht-WNT / Nicht-SSH, ohne MYC-Amplifikation.
Für die beiden letzteren Gruppen, die ähnliche biologische Profile aufweisen, sind die Ergebnisse nach der Behandlung heterogen, stellen die Forscher fest.
Frühere Studien haben gezeigt, dass das Medulloblastom mit "Standardrisiko", das bis zu 60% der Fälle ausmacht, durch das Fehlen von Merkmalen mit hohem Risiko gekennzeichnet ist und ein ereignisfreies 5-Jahres-Überleben von 75% bis 85% aufweist.
Es war jedoch nicht möglich, genau und reproduzierbar zu wissen, welche Nicht-WNT-Patienten eine günstige Prognose haben. Infolgedessen werden derzeit alle Patienten operiert, gefolgt von Strahlentherapie und Chemotherapie.
Die Forscher untersuchten daher Daten aus der prospektiven SIOP PNET 4-Studie, in der zwischen 2001 und 2006 338 Patienten im Alter von 4 bis 21 Jahren mit Medulloblastom aus 120 Zentren in sieben europäischen Ländern rekrutiert wurden.
Für die Studie erhielten die Patienten nach dem Zufallsprinzip eine Standard- oder hyperfraktionierte Strahlentherapie, gefolgt von acht Chemotherapiezyklen. Es gab keinen Unterschied im ereignisfreien Überleben zwischen den Gruppen.
Im Rahmen der aktuellen Studie wurden formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorproben entnommen. Dies ermöglichte den Forschern die retrospektive Analyse von Proben von 136 Studienteilnehmern. Das Durchschnittsalter der Patienten bei Diagnose betrug 9, 0 Jahre, und 62% waren Jungen.
Aufgrund der Knappheit und geringen Qualität des verfügbaren genomischen Materials in den Tumorproben bestimmte das Team die Methylierungsuntergruppe mithilfe eines Massenspektrometrie-Minimalmethylierungsklassifikator-Assays und eines molekularen Inversionssondenarrays, um genomweite Aberrationen der Kopienzahl festzustellen.
Clifford erklärte, dass das Material "nicht wirklich den Standards entsprach, um aktuelle zeitgenössische Genomik darauf durchführen zu können, daher mussten wir die Methoden entwickeln, die notwendig waren, um die benötigten Informationen aus diesen Proben zu extrahieren.
"Natürlich haben sich die Dinge jetzt geändert", sagte er. "Wir sammeln jetzt routinemäßig mehr und qualitativ besseres Material, aber es ging wirklich darum, die bestmöglichen Informationen aus dieser wirklich gut beschriebenen, gut kommentierten klinischen Studie zu erhalten."
Das Team berichtet, dass 28 der Patienten (21%) eine WNT-Erkrankung hatten, 17 (13%) eine SSH-Erkrankung und 91 (67%) eine Erkrankung der Nicht-WNT / Nicht-SSH-Gruppen 3 und 4 hatten.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6, 7 Jahren gab es insgesamt keine signifikanten Unterschiede im ereignisfreien 5-Jahres-Überleben zwischen WNT-, SSH-, Gruppe 3- und Gruppe 4-Patienten.
Es gab jedoch eine signifikante Verbesserung des Überlebens von Patienten mit Tumoren mit ≥ 1 vollständigen Chromosomenaberrationen im Vergleich zu Patienten ohne solche Aberrationen; Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 87, 1% gegenüber 60, 0% (Hazard Ratio [HR], 4, 05; P = 0, 00077).
Bei WNT-Patienten lag das 5-Jahres-Überleben bei Patienten unter 16 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose bei 100%. Drei Rückfälle traten auf, alle bei Patienten im Alter von 16 bis 21 Jahren. Bei SHH-Patienten traten vier Rückfälle auf, alle bei Patienten mit einer TP53-Mutation oder einem Chromosom-17p-Verlust. Beide Befunde bestätigten Befunde aus früheren Studien.
Bei Nicht-WNT / SSH-Tumoren der Gruppen 3 und 4 wurde festgestellt, dass eine neuartige Signatur der gesamten Chromosomenaberration, die mindestens zwei Chromosom 7-Gewinne, Chromosom 8-Verluste und Chromosom 11-Verluste umfasst, mit einer günstigen Prognose verbunden ist.
Die Signatur wurde bei 38 Patienten (42%) identifiziert. Bei diesen Patienten betrug das ereignisfreie 5-Jahres-Überleben 100% gegenüber 68% bei Patienten mit höherem Risiko, deren Krankheit diese Merkmale nicht aufwies (P = 0, 00014).
Anschließend testete das Team die Signatur in einer unabhängigen, demografisch übereinstimmenden Validierungskohorte von 70 Medulloblastom-Patienten mit Nicht-WNT / Nicht-SSH-Standardrisiko-Krankheit, die zwischen 1990 und 2014 behandelt wurden.
Das ereignisfreie 5-Jahres-Überleben betrug 94, 7% in der Gruppe mit günstigem Risiko gegenüber 58, 6% in der Gruppe mit höherem Risiko (HR 7, 41; P = 0, 029).
Insgesamt konnten die Forscher subgruppenspezifische Risikomodelle entwickeln, mit denen 69 der 134 Patienten (51%), für die vollständige Daten verfügbar waren, einer Gruppe mit günstigem Risiko zugeordnet werden konnten.
Derzeit nimmt das Team an einer klinischen Studie teil, in der ungefähr 10% der Patienten mit einem günstigen Risikoprofil mit reduzierter Strahlentherapie und einer gewissen Chemotherapie behandelt werden.
Clifford sagte, dass die aktuellen Ergebnisse es ihnen möglicherweise ermöglichen werden, "diese Gruppe von 10% auf mehr als 40% zu erhöhen, und das ist wirklich der nächste große Schritt.
"Ich hätte gedacht, dass wir in den nächsten 2 bis 5 Jahren in der Lage sein würden, einen nächsten Versuch oder eine nächste Studie auf der Grundlage der uns vorliegenden Informationen zu planen, sofern diese erneut validiert werden", sagte er.
Er betonte, dass die Deeskalationstherapie vorerst im Rahmen einer klinischen Studie stattfinden müsse, da dies sicherstellen würde, dass sie "stark kontrolliert" werde.
"Es muss auch angemessene Stoppregeln geben, so dass wir in der Lage sein müssen, dies zu stoppen und schnell zu stoppen, wenn diese Reduzierungen zu vermehrten Rückfällen oder Ähnlichem führen", sagte er.
In einem begleitenden Kommentar sagen Elisabetta Ferretti, PhD, und Agnese Po, PhD, von der Universität Sapienza in Rom, Italien, dass das in der Studie identifizierte Risikomodell im Vergleich zu früheren Modellen "solider" ist und die Anzahl der Patienten erhöht, die kann der Deeskalation der Therapie zugeordnet werden.
Sie weisen darauf hin, dass auch andere molekulare Marker wie nichtkodierende RNAs in Betracht gezogen werden sollten, da sie "als wichtige Regulatoren der Medulloblastombiologie erwiesen wurden und wertvolle Biomarker für die Risikostratifizierung und gezielte Therapie darstellen könnten".
Sie kommen zu dem Schluss, dass die Ergebnisse zwar in einer multizentrischen Studie validiert werden müssen, "aber die Grundlage für die Verbesserung der genomischen Patientencharakterisierung für eine genauere Risikostratifizierung in klinischen Routineumgebungen bilden".
Die Studie wurde von Cancer Research UK, der schwedischen Kinderkrebsstiftung, dem französischen Gesundheitsministerium / dem französischen Nationalen Krebsinstitut und der deutschen Kinderkrebsstiftung finanziert. Dr. Clifford und Dr. Schwalbe haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Co-Autor François Doz, MD, hat persönliche Gebühren von Bristol-Myers Squibb, Tesaro Oncology, Servier und Celgen erhalten. Dr. Ferretti und Dr. Po haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Lancet Oncol. Online veröffentlicht am 1. November 2018. Volltext, Kommentar
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