Glioblastome sind möglicherweise nicht mehr die "kalten Tumoren", die nicht auf eine Immuntherapie ansprechen. Zwei kleine Studien berichten über die Vorteile von Inhibitoren des Programmtodes 1 (PD-1) bei Patienten mit rezidivierendem, resektablem Glioblastom und weisen zusammen mit einer dritten Studie darauf hin, warum nur einige Patienten ansprechen.
Die drei Studien wurden online am 11. Februar in Nature Medicine veröffentlicht.
Eine Studie, die an 35 Patienten mit rezidivierendem resektablem Glioblastom durchgeführt wurde, zeigte, dass sich das mediane Gesamtüberleben bei Verabreichung von Pembrolizumab (Keytruda, Merck) vor der Operation im Vergleich zu nach der Operation nahezu verdoppelte (13, 7 vs. 7, 5 Monate; P = 0, 04). Das mediane progressionsfreie Überleben war ebenfalls signifikant länger (3, 3 vs. 2, 4 Monate; P = 0, 03).
"Dies ist eine der ersten Studien, die die Immuntherapie im neoadjuvanten Umfeld für Patienten mit rezidivierendem Glioblastom evaluiert", sagte Co-Autor Aaron Mochizuki, DO, UCLA-Stipendiat für pädiatrische Hämatologie / Onkologie am UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, gegenüber Medscape Medical News.
In dem Artikel stellen die Autoren fest, dass das Glioblastom der häufigste Hirntumor ist und eine abgrundtiefe Überlebensrate von nur 10% nach 3 Jahren aufweist. Das mediane Gesamtüberleben beträgt 14, 6 Monate mit Standardchirurgie, Strahlentherapie und Temozolomid. Bei rezidivierenden Glioblastomen beträgt das mediane Gesamtüberleben schätzungsweise 6 bis 11 Monate.
Eine andere Studie, die ebenfalls in Nature Medicine veröffentlicht wurde, untersuchte auch die Immuntherapie beim Glioblastom, diesmal mit Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), das sowohl vor als auch nach der Operation verabreicht wurde. Die Studie umfasste Patienten mit neu diagnostiziertem (n = 3) oder rezidiviertem (n = 27) Glioblastom, für die eine primäre oder Salvage-Operation erforderlich war. Die Patienten erhielten 3 Wochen vor der Operation sowie postoperativ bis zum Fortschreiten der Erkrankung eine Einzeldosis Nivolumab.
"In gewisser Weise ist das Regime sowohl neoadjuvant als auch adjuvant", sagte der leitende Autor Dr. med. Ignacio Melero von der Clinica Universidad de Navarra in Pamplona, Spanien, gegenüber Medscape Medical News.
"Unsere Daten zeigen, dass neoadjuvantes Nivolumab bei Patienten mit rezidiviertem Glioblastom und anschließender Operation sicher und machbar ist", schließen die Autoren.
Bemerkenswerterweise blieben von den drei Fällen mit therapienaiver Erkrankung, bei denen eine primäre chirurgische Resektion durchgeführt wurde, zwei Patienten über 2 Jahre (33 und 28, 5 Monate) am Leben. Diese Feststellung rechtfertige weitere Untersuchungen, fügen sie hinzu.
Die Ergebnisse für Patienten mit rezidivierendem Glioblastom sind vergleichbar mit früheren Berichten, aber die begrenzte Stichprobengröße verhindert endgültige Schlussfolgerungen über die klinischen Auswirkungen der Behandlung.
"Das Glioblastom wird für die Immuntherapie nicht verboten sein", kommentierte Melero.
Diese Studien waren einzigartig, da die Forscher Tumorgewebeproben und periodische periphere Blutproben (vor und alle 2 Wochen nach der Operation) zur Verfügung hatten, um die Immunlandschaft bei Patienten abzubilden.
"Wir denken, dass T-Zellen, die normalerweise für die Beseitigung von Krebszellen verantwortlich sind, durch den Tumor unwirksam gemacht werden, der Signale entführt, die normalerweise dazu beitragen, Autoimmunität zu verhindern", erklärte Mochizuki von der UCLA.
In ihrer Studie mit Pembrolizumab "verdoppelt die neoadjuvante Verabreichung einer Anti-PD1-Blockade das Gesamtüberleben bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom nahezu, indem tumorspezifische T-Zellen auf eine robuste Immunantwort vorbereitet werden", sagte Mochizuki.
Diese robuste Immunantwort tritt durch eine Hochregulation von mRNA auf, die mit T-Zell- und Interferon-Gamma-verwandten Pfaden assoziiert ist, eine Zunahme der Infiltration von T-Zellen und eine fokale Induktion von PD-1 in der Tumormikroumgebung.
Mochizuki wies darauf hin, dass ihre Daten zusammen mit anderen präklinischen Daten darauf hindeuten, dass der Tumor als riesiges Repository potenzieller Antigene fungiert, auf die T-Zellen, sobald sie durch die PD-1-Blockade freigesetzt wurden, reagieren und sich ausdehnen können, um andere Antigen-präsentierende Zellen und mehr zu rekrutieren T-Zellen über Interferon Gamma in die Resektionshöhle nach der Operation.
Diese Beobachtungen wurden von Melero und Kollegen bestätigt, die mithilfe von Durchflusszytometrie und Multiplex-TCR-Sequenzierung von Proben vor und nach der Behandlung zeigten, dass Tumore nach der Behandlung mehr T-Lymphozyten in der Tumormikroumgebung aufweisen, mit einem potenziell breiteren Repertoire an Antigenrezeptoren.
"Eine Operation und die Entfernung dieser signifikanten Antigenbelastung vor der Freisetzung am Checkpoint begrenzen die potenzielle Immunantwort, und die Resektionshöhle bleibt relativ" kalt ", sagte Mochizuki. Wenn die Operation vor der Verabreichung des Arzneimittels durchgeführt wird, verbleiben relativ wenige verbleibende Zellen und somit weniger potenzielle Ziele für die T-Zellen. Ohne diese zusätzlichen Ziele kann das Immunsystem übrig gebliebene Tumorzellen nicht so gut nachweisen, wie es hätte sein können, erläuterte er.
"Ein Teil des Problems mit Glioblastomen im Gehirn besteht darin, dass die Überwachung von intratumoralen / Gewebeveränderungen unpraktisch ist", sagte Mochizuki. Er erklärte, dass auch Veränderungen in der Aktivierung peripherer T-Zellen sowie Veränderungen in den Klonotypen beobachtet wurden, was darauf hinweist, dass tumorspezifische T-Zellen in die Peripherie gelangen und möglicherweise nach streunenden Gliomzellen patrouillieren.
"Wir hoffen, dass wir mit mehr Daten durch eine Erweiterung des neoadjuvanten Arms einen potenziellen Biomarker für die Reaktion identifizieren können, der weniger invasiv ist als serielle Biopsien", bemerkte Mochizuki.
Eine dritte Studie, eine retrospektive Analyse von 66 Erwachsenen mit Glioblastom, ergab, dass Patienten, die auf Pembrolizumab oder Nivolumab ansprachen, ein signifikant längeres medianes Gesamtüberleben hatten als diejenigen, die dies nicht taten (15, 5 vs. 5, 7 Monate; P = 2, 2 x 10 -5).
"Ein personalisierter medizinischer Ansatz zur Krebsimmuntherapie könnte einigen Patienten einen klinischen Nutzen aus einem Medikament ziehen, das bei Betrachtung aller Patienten nicht für das Glioblastom wirksam zu sein scheint", so der mitkorrespondierende Autor Dr. Adam M. Sonabend von der Abteilung für Neurochirurgie der Die Northwestern Feinberg School of Medicine in Chicago, Illinois, berichtete Medscape Medical News.
"Jeder Tumor ist einzigartig, daher ist die Diagnose eines Glioblastoms zu allgemein, um zu entscheiden, ob für einen bestimmten Patienten eine Immuntherapie angewendet werden soll", fügte er hinzu.
In ihrer Studie wurden Glioblastome vor und nach der Immuntherapie untersucht, und Sonabend und Kollegen führten eine longitudinale Charakterisierung unter Verwendung genomischer und transkriptomischer Analysen durch. Nonresponder auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren zeigten eine signifikante Anreicherung der PTEN-Mutationen und Responder zeigten Veränderungen im MAPK-Signalweg (PTPN11, BRAF).
Unter Verwendung der quantitativen Multiplex-Immunfluoreszenz stellten Sonabend und Kollegen fest, dass Glioblastome mit PTEN-Mutationen immunsuppressive Merkmale aufweisen, die die Mikroumgebung beeinflussen und mit einer mangelnden Reaktion auf die Immuntherapie mit PD1-Inhibitoren verbunden sind. Im Gegensatz dazu sind Tumoren, die Veränderungen im MAPK-Signalweg (PTPN11, BRAF) tragen, mit spezifischen Merkmalen in der Mikroumgebung verbunden, die mit der Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren verbunden sind.
"Im Gegensatz zu anderen Krebsarten hatte die Anzahl der Mutationen keinen Einfluss auf das Ansprechen auf diese Therapie", sagte Sonabend.
Sonabend stellte fest, dass nur eine Untergruppe von Patienten mit Glioblastom auf eine Immuntherapie anspricht, und wies darauf hin, dass die Identität dieser Patienten schwer fassbar sei. "Unsere Ergebnisse bieten einen Einblick in das molekulare Profil, das Tumoren unterscheidet, die auf diese Behandlung ansprechen", sagte er.
Ihre Beobachtungen geben auch einen Einblick in zukünftige Ansätze, die möglicherweise fruchtbarer sind. "Die Beobachtung in unserer Kohorte, dass BRAF / PTPN11-Mutationen an Tumoren angereichert sind, die auf eine Anti-PD-1-Therapie ansprechen, unterstützt die Gründe für die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit einer MAPK-gezielten Therapie", schreiben Sonabend und Kollegen.
In jedem Artikel sind Finanzierungsquellen für alle Studien sowie finanzielle Angaben für alle Autoren enthalten. Die in diesem Artikel zitierten Autoren haben keine relevanten finanziellen Beziehungen gemeldet.
Nature Med. Veröffentlicht am 11. Februar 2019. Studie 1, Studie 2, Studie 3
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