Ein aus Skorpiongift gewonnenes Bildgebungsmittel kann Neurochirurgen eine neuartige Bildgebungstechnik zur Verbesserung der chirurgischen Resektion von Gliomen bieten.
Neue Daten der Phase-1-Studie zeigen, dass Togeleristid (BLZ-100) - ein bildgebendes Mittel im nahen Infrarot, das aus dem Peptid Chlorotoxin und einem Fluorophor im nahen Infrarot, Indocyaningrün, besteht - sowohl bei hoch- als auch bei niedriggradigen Glia-Tumoren ein brauchbares Fluoreszenzsignal liefert. Es wurde festgestellt, dass sich die Signalintensität bei hochgradigen Tumoren mit zunehmenden Dosen von Tzuleristid verbessert, unabhängig vom Zeitpunkt der Dosierung im Verhältnis zur Operation.
"Dies war eine Studie mit eskalierender Dosis, bei der wir die Dosis von Tzuleristid erhöht haben
von 3 mg bis 30 mg ", sagte der leitende Ermittler Adam Mamelak, MD, gegenüber Medscape Medical News." Und wir haben gezeigt, dass es bei Dosen bis zu 30 mg keine schwerwiegenden Toxizitäten gab."
"Das andere aufregende Ergebnis war, dass es sich bei der Fluoreszenz immer um einen Tumor handelte", fügte Mamelak hinzu, Direktor des Programms für funktionelle Neurochirurgie am Cedars Sinai Medical Center in Los Angeles, Kalifornien. "Und wenn wir keine Fluoreszenz sahen, war es größtenteils kein Tumor."
Die Studie wurde online am 9. Mai in Neurosurgery veröffentlicht.
Die Operation bleibt eine der primären Behandlungsmethoden bei Patienten mit bösartigen Hirntumoren. Von diesen bietet die Tumorresektion die größte Chance auf ein langfristiges und progressionsfreies Überleben.
Trotzdem sind Chirurgen aufgrund ihres ähnlichen Erscheinungsbilds und der infiltrativen Natur von Hirntumoren häufig gefordert, Tumore von normalem Hirngewebe zu unterscheiden. Vor diesem Hintergrund können neuartige intraoperative Bildgebungstechnologien Chirurgen dabei helfen, Tumorränder in Echtzeit zu identifizieren. Diese Innovation kann letztendlich zu einer vollständigeren und präziseren Resektion führen.
Obwohl MRT und CT derzeit in der Operationsplanung verwendet werden, haben frühere Untersuchungen gezeigt, dass die Genauigkeit beider Methoden begrenzt ist, wenn Gewebe während der Operation verschoben werden, was diese Techniken mit fortschreitender Tumorresektion weniger zuverlässig macht.
MRT und Ultraschall können intraoperativ während der Tumorresektion eingesetzt werden, es wurde jedoch gezeigt, dass sie durch schlechte Auflösung, verlängerte Operationszeiten, hohe Kosten und Unterbrechung des chirurgischen Arbeitsablaufs in Frage gestellt werden.
Angesichts dieser Mängel haben sich einige Kliniker der fluoreszenzgesteuerten Chirurgie zugewandt, einer neuen Technologie, die Detektionsgeräte mit fluoreszierenden Kontrastmitteln kombiniert.
Tozuleristid ist ein solches Kontrastmittel, ein Peptid / Fluorophor-Konjugat in der Entwicklung, das selektiv an neoplastisches Gewebe bindet und im nahen Infrarotbereich fluoresziert. Interessanterweise ist die Peptidkomponente von Tokzuleristid ein synthetisches Peptid mit 36 Aminosäuren, das von Chlorotoxin im Skorpiongift abgeleitet ist.
Präklinische toxikologische Untersuchungen zeigen, dass Togelististid gut vertragen wurde, und präklinische Bildgebungsstudien zeigen, dass es selektiv an menschliche und tierische Tumoren mit einem guten Tumor-Hintergrund-Signal bindet.
"Diese Studien haben gezeigt, dass Togeleristid an Gliomzellen aller verschiedenen Grade, aber nicht an normales Gewebe zu binden scheint", sagte Mamelak.
Die aktuelle Studie umfasste 17 erwachsene Patienten (Alter 18-75) mit Gliom Grad 1-4 und einer Indikation für eine chirurgische Resektion. Personen mit wiederkehrenden Erkrankungen konnten an der Studie teilnehmen, wenn ihre vorherige Gehirnoperation mindestens 3 Monate vor der Studienoperation durchgeführt wurde.
Die Forscher verwendeten ein 3 + 3-Dosis-Eskalations-Design, um die von Patienten tolerierte Höchstdosis an Tzuleristid zu identifizieren. Das experimentelle Mittel wurde als intravenöse Bolusinjektion über 1 bis 5 Minuten zwischen 3 und 29 Stunden vor der Operation verabreicht. Die Dosis wurde abgesetzt oder geändert, wenn potenzielle unerwünschte Arzneimittelwirkungen ein Gesundheitsrisiko darstellten.
"Der Zweck dieser Phase-1-Studie war es, " Dosis zu finden "und zu zeigen, dass der Wirkstoff nicht toxisch ist", sagte Mamelak. "Das hat die FDA vorgeschrieben und so wurde die Studie konzipiert."
Alle Teilnehmer wurden einer Standard-Kraniotomie nach klinischen Kriterien und der vom Chirurgen bevorzugten Methode unterzogen. Sie wurden mindestens 7 Tage nach der Operation zur Sicherheitsüberwachung und mindestens 30 Tage lang zur Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse überwacht. Labortests wurden beim Screening und vor der Operation sowie 24 Stunden nach der Operation und 7 Tage nach der Dosis durchgeführt.
Fluoreszenzsignale sowohl in Tumor- als auch in nicht-tumoralen Geweben wurden in situ in der Operationshöhle und ex vivo durch Gewebeproben gemessen, die zum Zeitpunkt der Operation entnommen wurden. Drei unabhängige Gutachter bewerteten jeweils Bilder.
Die Studie zeigte, dass Tokzuleristid von den Teilnehmern gut vertragen wurde. In der Tat berichteten die Patienten über keine dosislimitierenden Toxizitäten. In ähnlicher Weise wurde die maximal tolerierte Dosis nicht identifiziert, da die Dosissteigerung bis zur maximal vorgegebenen Dosis von 30 mg fortgesetzt wurde.
Bei neun Teilnehmern traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse auf, von denen jedoch keiner als mit Tzuleristid verwandt angesehen wurde. In ähnlicher Weise wurden drei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei drei Patienten berichtet, obwohl von den Untersuchern keines als mit Toglieristid verwandt angesehen wurde.
In Bezug auf die Pharmakokinetik erhöhte sich die Halbwertszeit von Togeleristid mit Dosen zwischen 3 mg und 24 mg, jedoch nicht bei einer Dosis von 30 mg. Dies deutet darauf hin, dass das Mittel 1 bis 2 Stunden nach der Injektion schnell aus dem Blut entfernt wird.
Ex-vivo-Bildgebungsstudien zeigten, dass 12 der 17 Tumoren eine positive Fluoreszenz zeigten. Bei Tokzuleristid-Dosen von mindestens 9 mg oder mehr zeigten alle 6 hochgradigen Tumoren ex vivo eine positive Fluoreszenz. Interessanterweise zeigten 4 von 8 niedriggradigen Tumoren bei diesen Dosen auch ex vivo eine positive Fluoreszenz.
Die Forscher führten auch Flachbett-Scans an den Gewebeproben durch, bei denen Variablen wie Kameradistanz und Umgebungslicht überprüft wurden. Diese Daten korrelierten mit den Ergebnissen der Ex-vivo-Bildgebung und zeigten einen klaren positiven Zusammenhang zwischen der Tohleristid-Dosis und der Fluoreszenzintensität.
Trotzdem war die Fluoreszenz bei niedriggradigen Tumoren weniger konsistent, da ein Zusammenhang zwischen Dosis und Signal nicht erkennbar war.
"Die Einschränkung hier ist, dass es einige Fälle gab, in denen es keine Fluoreszenz gab; die Tumoren nahmen überhaupt kein Fluoreszenzsignal auf und es war nicht klar, ob dies daran lag, dass unser Bildgebungssystem nicht perfekt war oder ob es eine Untergruppe gibt von Tumoren, die einfach nicht genug von dem Tzulerististid aufnehmen ", sagte Mamelak.
Die Ergebnisse stimmen mit früheren Untersuchungen zu Tokzuleristid überein und helfen zu zeigen, dass die Bildgebung mit dem Wirkstoff am Tag der Operation oder 1 Tag nach der Operation zuverlässig durchgeführt werden kann.
"Die Verabreichung von Tzuleristid einige Stunden vor Beginn der Operation ermöglicht eine ausreichende Tumoraufnahme und Clearance des ungebundenen Arzneimittels aus dem Blut für eine optimale Bildgebung" - ein Befund, der "mit der beobachteten Halbwertszeit im Blut von [ungefähr] 30 Minuten übereinstimmt" "schreiben die Autoren.
Die Forscher fanden auch fluoreszenzpositive Beispiele bei Tumoren im Bereich von Grad 1 bis 4, ein Befund, der darauf hindeutet, dass der Tumorgrad die Aufnahme von Tableristid nicht beeinflusst.
Zukünftige Forschungen könnten jedoch die Verwendung optimaler Togeleristid-Dosen und die Einbeziehung einer detaillierten molekularen Analyse in Betracht ziehen, um festzustellen, welche Tumortypen eine konsistente Fluoreszenz aufweisen.
Obwohl die Forscher bei der Interpretation der Ergebnisse der Phase-1-Studie zur Vorsicht mahnten, wurden sie am meisten durch die nachgewiesene Fluoreszenz des Wirkstoffs in der Hälfte der nicht verstärkenden niedriggradigen Gliome ermutigt.
"Die Fähigkeit, niedriggradiges Gliom und infiltrierende Ränder eines niedriggradigen Tumors zu identifizieren, bleibt eines der großen Versprechen für eine fluoreszenzgesteuerte Operation", schreiben sie.
"Weder Fluorescein noch Indocyaningrün zeigen eine signifikante Fluoreszenz für diese Tumoren, und 5-ALA hat sich auch als enttäuschend erwiesen, da weniger als 20% der niedriggradigen Tumoren eine Aufnahme zeigen", fügen sie hinzu.
Angesichts der Tatsache, dass die laufenden Bemühungen mit Tokzuleristid wahrscheinlich einheitlichere Dosierungsschemata für Arzneimittel umfassen und Bildgebungstechnologien verwenden werden, die für die Neurochirurgie optimiert sind, ist eine bessere Erkennung von Gliomen mit niedrigem Grad in Zukunft Realität.
In einem begleitenden Kommentar sagte Dr. Alireza M. Mohammadi von der Cleveland Clinic in Ohio, dass das Ausmaß der Resektion bekanntermaßen die Überlebensergebnisse nach einer Gliomoperation beeinflusst.
"Intraoperative Bildgebung und Neuronavigation sind Werkzeuge, die für diesen Zweck verwendet werden", kommentierte Mohammadi, der nicht an der Studie beteiligt war. "Mit ihnen sind jedoch Einschränkungen verbunden, wie verlängerte Operationszeiten, hohe Kosten und Unterbrechungen des chirurgischen Arbeitsablaufs. Die fluoreszenzgesteuerte Chirurgie ist eine billigere Technik zur Verbesserung des Resektionsumfangs und hat sich zumindest für Zentren als wirksam erwiesen welche] intraoperative Magnetresonanztomographie als nicht kosteneffektiv angesehen wurde."
Mohammadi stellte fest, dass die In-situ-Bildgebung weniger vielversprechende Ergebnisse lieferte, obwohl die Studie zeigte, dass Tokzuleristid sicher war und akzeptable Ergebnisse bei der Ex-vivo-Bildgebung aufwies. Dies müsse für Phase-2- und Phase-3-Studien untersucht und behoben werden.
"Insbesondere wenn dieses Mittel für fluoreszenzgesteuerte Operationen wie 5-Aminolevulinsäure und Indocyaningrün verwendet werden soll, wird es hauptsächlich intraoperativ und nicht ex vivo eingesetzt", sagte Mohammadi. "Insgesamt ist dies ein starker erster Schritt und wir werden auf die Ergebnisse der Phase 2-3 gespannt bleiben."
Der Studienforscher Mamelak erklärte, dass die neuartige Technik zwar für Personen mit Gliom möglicherweise nicht heilend ist, aber sicherlich zum chirurgischen Erfolg beitragen wird.
"Für viele Menschen mit Gliomen - und anderen Arten von Malignitäten im Gehirn - besteht meiner Meinung nach die realistische Erwartung, dass dieser Ansatz das Ausmaß verbessern kann, in dem viel Tumor sicher entfernt werden kann", sagte er.
"Weil sich herausstellt, dass dies ein sehr kniffliges Problem ist", fügte er hinzu. "Es gibt viele Male, in denen ein kleines Stück des Tumors versehentlich in diesem großen, unordentlichen Feld zurückgelassen wird, oder es gibt ganze Bereiche, die Sie nicht schätzen.
"Ich denke, eine solche Technik würde das chirurgische Vertrauen in die Entfernung der Chirurgen erheblich erhöhen und zu vollständigeren Resektionen mit weniger Entfernung normaler Gewebe führen."
"Ist es ein Heilmittel für sich?" er fügte hinzu. "In einigen Fällen könnte es sein, aber in vielen Fällen wird es nicht. Denn in den meisten Gliomen ist die Operation selbst keine kurative Therapie. Tatsächlich treten die meisten dieser Tumoren auch nach Bestrahlung und Chemotherapie wieder auf. Aber das Ausmaß von Die Resektion korreliert sehr stark mit einer besseren Lebensqualität und einem längeren Überleben.
"Ich denke, es ist eine weitere Waffe im Rüstzeug, um bessere Ergebnisse für Patienten mit diesen Tumoren zu erzielen."
Die Studie wurde von Blaze Bioscience, Inc. gesponsert. Mamelak gab bekannt, dass er als Berater für Blaze Bioscience, Inc. fungiert und Anteilseigner von Blaze Bioscience, Inc. ist. Mohammadi hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Neurochirurgie. Online veröffentlicht am 9. Mai 2019. Zusammenfassung
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