Trotz der Entwicklung der klinischen Praktiken in der Herz-Kreislauf-Medizin scheinen einige unserer Routineverfahren ein bisschen wie die mittelalterliche Medizin zu sein, wie im Fall der Heparin-Antikoagulation und der Protaminumkehr. Heparin wird in Mastzellen gespeichert und aus Schweinedarm oder Rinderlunge isoliert. Nicht fraktioniertes Heparin, das klinisch verwendet wird, ist eine Mischung aus sauren Glykosaminoglykanen mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 30 000. Zur akuten Umkehrung dieser ursprünglichen Gabe verabreichen wir ein weiteres ebenso ungewöhnliches Molekül Protamin, ein basisches Arginin-reiches Peptid, das aus Lachssperma gereinigt wird. Protamin kehrt das saure Glycosaminoglycan-Heparin über eine unspezifische polyanionisch-polykationische Wechselwirkung um. Wenn Sie Heparin und Protamin miteinander mischen, bilden sie einen Niederschlag, da die Protaminumkehr einfach eine Säure-Base-Wechselwirkung ist. Trotz aller Einschränkungen von Heparin und des Potenzials für Nebenwirkungen von Protamin bleibt dieses dynamische Therapieduo ein Standard der Versorgung. Dies gilt insbesondere für kardiovaskuläre Eingriffe, einschließlich der Katheterablation bei Vorhofflimmern (AF), bei denen die Heparinisierung eine Klasse I (Evidenzgrad B) und die Protaminumkehr eine Empfehlung der Klasse IIa (Evidenzgrad B) darstellt. [1] Dieser Standard bleibt trotz der Verfügbarkeit anderer parenteraler Antikoagulanzien aufgrund der Vertrautheit, der einfachen Titration, der relativ kurzen Halbwertszeit, der Fähigkeit zur akuten Umkehrung und der geringen Kosten für Heparin bestehen.
Da jedes Medikament oder Molekül möglicherweise eine allergische / Überempfindlichkeitsreaktion hervorrufen kann, insbesondere xenogene Moleküle, müssen Ärzte auf unerwünschte immunologische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, der lebensbedrohlichsten Form einer allergischen Reaktion, achten. [2] Überempfindlichkeitsreaktionen sind sowohl für Heparin als auch für Protamin keine Seltenheit. Im Fall von Heparin ist die häufigste immunologische Reaktion ein IgG-Antikörper, der sich gegen das Thrombozytenfaktor 4-Epitop und Heparin entwickeln kann, um eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie hervorzurufen. Für Protamin wurden mehrere unerwünschte Arzneimittelwirkungen einschließlich Anaphylaxie berichtet, hauptsächlich bei kardiovaskulären Eingriffen, bei denen das Arzneimittel ausgiebig verwendet wird, um die mit der Heparin-Antikoagulation verbundenen möglichen Blutungen umzukehren. [2]
In der aktuellen Ausgabe von Europac e beschreiben die Autoren drei Patienten, die innerhalb von Minuten nach der Protamininfusion eine steile Hypotonie und einen Schock entwickelten, gefolgt von Kammerflimmern (VF) zur Umkehrung von Heparin nach Katheterablation von AF. [3] Im ersten Fall traten 10 Minuten nach der Verabreichung von Protamin Schock und VF auf, die eine kardiopulmonale Wiederbelebung (CPR) erforderten. Trotz Wiederbelebung entwickelte der Patient ein progressives rechtsventrikuläres Versagen, ein akutes Atemnotsyndrom, eine intrakranielle Blutung und starb 12 Stunden später. Die anfänglich und nach 6 Stunden entnommene Tryptase war jedoch normal und die postmortale Untersuchung war unauffällig. Im zweiten Fall wurde bei einem Patienten mit einer erweiterten Kardiomyopathie- und Herzresynchronisationstherapie und einem Kardioverter-Defibrillator eine AF-Kryoablation mit zusätzlicher Ablation durchgeführt. Drei Minuten nach 50 mg Protamin sank der Blutdruck auf <80 mmHg, und der Patient entwickelte eine ventrikuläre Tachykardie / VF, die CPR und Adrenalin erforderte. Echokardiographie und Koronarangiographie zeigten keine obstruktiven Läsionen, und der Patient erholte sich vollständig. Bei dem dritten Patienten entwickelte der Patient nach einer AF-Ablation unter Vollnarkose mit Kryoablation 10 Minuten nach der Verabreichung von 100 mg Protamin einen Schock, eine QRS-Erweiterung und eine VF, die CPR- und Adrenalinbolusse erforderten. Die Echokardiographie zeigte eine global beeinträchtigte Kontraktilität, und die Angiographie zeigte keine signifikante Koronarerkrankung. Der Patient erholte sich innerhalb von 24 Stunden. Tryptase zum Zeitpunkt der Festnahme war normal.
Waren diese drei Reaktionen auf Protamin oder ein potenzielles kardiovaskuläres Ereignis nach einer Protaminumkehr? Die zeitliche Abfolge von 3 bis 10 Minuten nach der Verabreichung von Protamin stimmt mit einer möglichen anaphylaktischen Reaktion überein. Die Tryptase-Spiegel waren jedoch bei allen drei Patienten negativ. Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass Tryptase keine gute Empfindlichkeit für anaphylaktische Reaktionen aufweist. Wie wir bereits berichtet haben, ist Tryptase ein Biomarker für die Mastzellaktivierung mit oder ohne IgE. [4] Möglicherweise gab es jedoch auch zuvor eine Sensibilisierung, und IgG-vermittelte Reaktionen würden die Tryptase wahrscheinlich nicht erhöhen. [5] Protamin kann Mastzellen auch durch nicht immunologische Mechanismen direkt degranulieren, aber die Tryptase-Spiegel wären erhöht worden, ohne dass dies ein ursächlicher Mechanismus ist. [4] Andere Überempfindlichkeitsmechanismen könnten dafür verantwortlich gewesen sein, einschließlich der Fähigkeit von Heparin-Protamin-Komplexen, das Komplement zu aktivieren und C3a und C5a, potente Anaphylatoxine, zu erzeugen. [6]
Somit kann Protamin einen akuten kardiopulmonalen Kollaps sowohl durch nicht immunologische in immunologischen Prozessen hervorrufen, die die Tryptase-Spiegel nicht erhöhen würden. Protamin kann das Komplement entweder durch Antiprotamin-IgG-Wechselwirkungen oder durch polykationisch-polyanionische Aktivierung aktivieren, um akute pulmonale Hypertonie, rechtsventrikuläres Versagen und Schock aufgrund der C5a-vermittelten Thromboxanfreisetzung aus Neutrophilen hervorzurufen. [6] Protamin kann auch Carboxypeptidase N hemmen, ein proteolytisches Enzym, das sowohl Anaphylatoxine als auch Bradykinin metabolisiert. In früheren Berichten bei Patienten, die Protamin enthaltende Insuline erhielten, waren die Antiprotamin-IgE-Antikörper Risikofaktoren für akute Protaminreaktionen, ebenso wie das Vorhandensein von Antiprotamin-IgG. [5] Die Inzidenz von Protaminreaktionen beträgt 0, 6% (1 von 160) bis 2% (1 von 50) bei Insulin-abhängigen Diabetikern mit neutralem Protamin-Hagedorn (NPH), die sich einer Herzoperation unterziehen, eine 10- bis 30-mal höhere Rate als bei Patienten ohne NPH Exposition. [7, 8] Die Inzidenz bei einer allgemeinen kardiochirurgischen Patientenpopulation beträgt jedoch ungefähr eins zu 1500. [7, 8] Frühere Berichte über Protaminreaktionen nach AF-Katheterablation lagen bei 1%. [9]
Die wichtige Frage ist, ob die von Leung et al. wirklich Überempfindlichkeitsreaktionen? Die zeitliche Abfolge legt dies nahe. Der erste Fall hatte möglicherweise eine komplementvermittelte Reaktion, insbesondere bei rechtsventrikulärer Dysfunktion, und ein akutes Atemversagen, das mit einer Protaminreaktion mit potenzieller polymorphkerniger Leukozytenakkumulation in der pulmonalen Mikrozirkulation vereinbar zu sein scheint. Eine Koagulopathie kann auch während der Anaphylaxie auftreten und für die intrakranielle Blutung verantwortlich sein. Mehrere Mediatoren, die während der Anaphylaxie freigesetzt werden, können möglicherweise auch tiefgreifende arrhythmogene Effekte haben, die die Knotenleitung beeinflussen und mögliche Anregungsschwellen für VF verändern. Wir stimmen jedoch Leung et al. Es gibt kaum Anhaltspunkte für eine direkte arrhythmogene Wirkung von Protamin. Hypotonie trägt auch zur Senkung des Koronarperfusionsdrucks bei (diastolischer Blutdruck - linksventrikulärer enddiastolischer Druck). Ventrikuläre Arrhythmien, die bei starkem Schock auftreten, können sicherlich auf eine Myokardischämie zurückzuführen sein, selbst wenn keine obstruktiven Läsionen der Koronararterien vorliegen. Die Untersuchung der Anaphylaxie und der kardiovaskulären Manifestationen legt nahe, dass die Ursachen des kardiovaskulären Kollapses bei diesen Patienten immer komplex und multifaktoriell sind. [2, 9]
Was ist das optimale Behandlungsschema, wenn eine Anaphylaxie gegen Protamin vermutet wird? Die Aufrechterhaltung der Atemwege, die Verabreichung von 100% Sauerstoff und Adrenalin sind wichtig, um die Hypotonie und Hypoxämie zu behandeln, die aus Vasodilatation, erhöhter Kapillarpermeabilität und Bronchospasmus resultieren. [2] Reaktionen können mit anhaltender Hypotonie, akuter pulmonaler Hypertonie und rechtsventrikulärem Versagen, Angioödem und Schock andauern, wie in diesen Fällen dargestellt, die eine fortlaufende Wiederbelebung mit Adrenalin und / oder Noradrenalin erfordern. [2] Wenn die Hypotonie trotz therapeutischer Interventionen anhält, ist die Echokardiographie wichtig, um die Ursache einer akuten oder anhaltenden kardiovaskulären Dysfunktion zu diagnostizieren und das akute rechtsventrikuläre Versagen zu untersuchen. Bei Patienten mit refraktärem Schock / Vasoplegie sollte Arginin-Vasopressin als potenzielles therapeutisches Mittel in Betracht gezogen werden. [2] Die veno-arterielle extrakorporale Membranoxygenierung über periphere Kanülen entwickelt sich weiterhin als potenzielle Strategie in Zentren mit extrakorporalen Membranoxygenierungsfähigkeiten für Patienten, die nicht auf herkömmliche Therapien ansprechen.
Aufgrund der Nebenwirkungen, die Protamin verursachen kann, wurden mehrere Anstrengungen unternommen, um klinische Alternativen zu entwickeln. Andere mögliche untersuchte therapeutische Umkehrmittel umfassen Hexadimethrin, rekombinanten Blutplättchenfaktor 4, Heparinase und Heparin-Bindungsfilter. [2] Trotz früherer Bemühungen, alternative Wirkstoffe zu entwickeln, bleibt Protamin unser einziger verfügbarer Wirkstoff. Die Autoren stellen fest, dass derzeit an alternativen Umkehrmitteln wie Andexanet alfa geforscht wird, das sowohl Heparin mit niedrigem Molekulargewicht als auch unfraktioniertes Heparin umkehrt. [10] Die Kosten für diesen neuartigen rekombinanten Anti-Xa-Köder sind jedoch für jede routinemäßige Verwendung über die Notfall-Anti-Xa-Umkehrung hinaus unerschwinglich. [10]
Es wurde vorgeschlagen, eine Testdosis Protamin zu verabreichen, bevor die volle therapeutische Dosis verabreicht wird, um auf eine Reaktion zu testen. Eine Testdosis kann jedoch auch eine Anaphylaxie verursachen, da 1 mg Protamin ungefähr 10 16 Moleküle enthält. [2] Der Vorteil einer Testdosis besteht jedoch darin, den Arzt darauf aufmerksam zu machen, dass eine anaphylaktische Reaktion auftreten kann, und ihn daran zu erinnern, dies bei der Verabreichung eines Arzneimittels mit einem potenziellen Risiko für eine Reaktion zu berücksichtigen und sie auf akute kardiopulmonale Dysfunktionen zu überwachen, die auftreten können. Obwohl die Geschwindigkeit der Arzneimittelverabreichung für bekannte Histamin freisetzende Arzneimittel wie Vancomycin oder Protamin wichtig ist, ist dies bei der Anaphylaxie nicht der Fall, da kleine Dosen einschließlich Testdosen Reaktionen auslösen können. [2]
Trotz des großen Interesses an der Entwicklung potenzieller Alternativen zu Protamin ist Protamin möglicherweise nicht so antigen. Das Molekulargewicht beträgt ungefähr 5000 Dalton, und Protamin wird aus Lachssperma isoliert, da es ein Histon ist, ein basisches Kernprotein, das der DNA strukturelle Integrität verleiht und sich nicht so stark von menschlichen Histonen unterscheidet. [2] Aufgrund der umfangreichen Fischzucht auf der ganzen Welt gibt es eine umfangreiche Verfügbarkeit von Lachsmilch, die zur Protaminextraktion verwendet wird. Obwohl der Protaminkonsum etwas faul zu sein scheint, ist er immer noch der Standard der Pflege, bis ein anderes Mittel verfügbar ist. Während Protaminreaktionen ungewöhnlich bleiben, müssen sich Ärzte, die Protamin infundieren, des Potenzials lebensbedrohlicher anaphylaktischer Reaktionen bewusst sein, auf mögliche Anzeichen dieser Reaktionen achten und bereit sein, diese Reaktionen so zu behandeln, wie es die Ärzte in den drei gemeldeten Fällen nachdenklich getan haben.
