Das Medical Imaging Drugs Advisory Committee (MIDAC) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) stimmte am Freitag bei 1 Enthaltung mit 13 zu 1 für die Empfehlung, Etiketten über die Gadoliniumretention für verwendete Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis (GBCAs) mit einer Warnung zu versehen während der MRT.
Die neuen Etiketten würden warnen, dass Gadolinium nach Verwendung dieser Wirkstoffe in verschiedenen Organen, einschließlich des Gehirns, zurückgehalten werden kann - wobei lineare GBCAs ein höheres Risiko aufweisen als makrocyclische Wirkstoffe. In der Warnung wird auch auf ein höheres Risiko bei bestimmten Patientengruppen hingewiesen, einschließlich Kindern und schwangeren Frauen.
Während des ganztägigen Treffens hörte das Komitee von Vertretern der Industrie, Forschern, Patienten und Patientenvertretern sowie von dem Schauspieler Chuck Norris und seiner Frau.
Obwohl die Mitglieder von MIDAC überwiegend zu dem Schluss kamen, dass es nicht genügend Beweise gibt, um einen kausalen Zusammenhang zwischen unerwünschten Symptomen und Gadoliniumretention aufzuzeigen, äußerten sie dennoch Bedenken.
"Ein Mangel an Beweisen ist kein Beweis für Sicherheit", sagte Dr. Sonia Hernandez-Diaz von der Harvard TH Chan School für öffentliche Gesundheit in Boston, Massachusetts.
"Unabhängig von den Daten, die wir nicht haben, sollten wir überlegen, wie diese Wirkstoffe verwendet werden, wann sie verwendet werden sollten und in welcher angemessenen Dosis", sagte Dr. Peter Herscovitch, amtierender Vorsitzender des Ausschusses und Direktor der PET-Abteilung an den National Institutes of Health (NIH).
"Auch das Gehirn wurde heute stark in den Fokus gerückt, aber wir müssen innerhalb und außerhalb des Gehirns schauen, was möglicherweise eine große Populationsstudie erfordert. Und wir müssen mehr In-vitro-Daten für Menschen- und Tiermodelle entwickeln." er fasste zusammen.
Derzeit sind 6 lineare und 3 makrocyclische GBCAs von der FDA zugelassen. Im Juli 2015 veröffentlichte die FDA eine Mitteilung zur Arzneimittelsicherheit über die laufende Überprüfung potenzieller Risiken bei Patienten, bei denen vier oder mehr Kontrast-MRT-Scans durchgeführt wurden.
Die FDA hatte zuvor darum gebeten, drei der linearen Wirkstoffe mit einem Etikettenwechsel zu versehen, wobei ein Gadolinium-Retentionsrisiko bei Patienten mit bereits bestehendem Nierenversagen festgestellt wurde. Diese Population ist auch einem Risiko für die schmerzhafte Hautkrankheit nephrogene systemische Fibrose (NSF) ausgesetzt.
In der Mitteilung von 2015 wurde festgestellt, dass neuere Studien darauf hinwiesen, dass Gadolinium auch bei normaler Nierenfunktion im Gehirn von Personen verbleiben könnte. Obwohl keine damit verbundenen unerwünschten Ereignisse festgestellt wurden, empfahl die Agentur, die Mittel nur dann zu verwenden, wenn die von ihnen bereitgestellten Informationen erforderlich sind.
Im Mai 2017 berichtete die FDA, dass eine neue Überprüfung ergab, dass Gadolinium in den Organen zurückgehalten wird, jedoch keine neuen unerwünschten Ereignisse aufgedeckt wurden. Es wurde jedoch festgestellt, dass die Retention bei linearen gegenüber makrocyclischen GBCs größer ist, und es wird weiterhin geprüft, ob Berichte über NSF bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit der Gadoliniumretention zusammenhängen.
Im Juli 2017 folgte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den Empfehlungen ihres Ausschusses für die Bewertung des Pharmakovigilanz-Risikos und des Ausschusses für Humanarzneimittel, um die Verwendung der intravenösen linearen Wirkstoffe Gadoxetinsäure und Gadobensäure sowie der intraartikulär verabreichten Gadopentessinsäure einzuschränken. Die EMA empfahl die Suspendierung aller anderen linearen Produkte.
Während der oft emotionalen Open Public-Sitzung während des MIDAC-Treffens am Freitag wurde ein Brief von Chuck Norris und seiner Frau Gena gelesen. Sie hatten geplant, an den Veranstaltungen des Tages teilzunehmen, aber Probleme nach dem Hurrikan Harvey verhinderten die Reise von ihrem Zuhause in Texas.
In einer von einem Vertreter gelesenen Erklärung berichtete Frau Norris, dass sie "unter einer Gadolinium-Ablagerungskrankheit leidet".
Sie unterzog sich drei MRTs mit Kontrastmitteln während eines Zeitraums von 8 Tagen "wegen einer ziemlich routinemäßigen Erkrankung". Drei Tage später bekam sie brennende Empfindungen, heftiges Zittern und Verwirrung im Gehirn, "als hätte ich eine Gehirnerschütterung erlitten". Nach vielen klinischen Besuchen im ganzen Land und auf der ganzen Welt wurde ihr in China mitgeteilt, dass ihre Gadoliniumspiegel "von den Charts abweichen".
"Mein Herz bricht für diejenigen, die nicht über die finanziellen Mittel verfügen, die sie benötigen. Wir werden unsere Plattform weiterhin nutzen, um auf die Gefahren von Gadolinium aufmerksam zu machen", sagte sie.
Ein anderer Patient berichtete von einer normalen Nierenfunktion, wenn er sich nach einem kleinen Unfall einer MRT mit GBCA-Mitteln unterzog. Innerhalb einer Woche entwickelte sie Anfälle, Zittern, starkes Brennen und vorübergehende Lähmungen. Mehr als 11 Jahre später hat sie immer noch gesundheitliche Probleme, darunter Muskelschwäche, kognitive Dysfunktion und chronische Schmerzen.
"Warum ist es so schwierig zu bedenken, dass wenn Gadolinium bei Nierenpatienten NSF verursachen kann, es bei normalen Patienten Chaos anrichten kann?" Sie fragte.
"Wenn Sie immer noch glauben, dass klinische Beweise erforderlich sind, schonen Sie das Tier. Studieren Sie mich und studieren Sie andere wie mich", sagte sie und fügte hinzu, dass die FDA die Verwendung von GBCA aussetzen sollte, bis alle Fragen beantwortet wurden.
Scott Reeder, PhD, Professor für Radiologie an der Universität von Wisconsin, Madison, und Vertreter der Internationalen Gesellschaft für medizinische Resonanz in der Medizin und der Gesellschaft für Computertomographie und Magnetresonanz, sagte, er sei dort, um gegen die "mögliche Überreaktion" zu kämpfen Gadoliniumretention.
"Ich bin auch hier, um sicherzustellen, dass die lebensrettenden Vorteile von Kontrastmitteln auf Gadoliniumbasis fair dargestellt werden", sagte Dr. Reeder.
Elizabeth Morris, MD, Leiterin der Brustbildgebung am Memorial Sloan Kettering Krebszentrum in New York City und ehemalige Präsidentin der Society of Breast Imaging, sagte, dass der Wirkstoff "absolut notwendig" für die Erkennung von Brustkrebs bei einigen Frauen sei, insbesondere bei denen, die sind einem hohen Risiko für die Krankheit ausgesetzt. "Es kann Krebserkrankungen hervorrufen, die sonst nicht gesehen werden", sagte sie. "Die Leute fragen oft: Warum kann man es nicht ohne Gadolinium machen? Weil es nicht funktioniert. Früherkennung kann Leben retten."
Obwohl ihr Zentrum fast 100.000 Untersuchungen mit Gadolinium durchgeführt hat, "haben wir anekdotisch keine Berichte über irgendwelche nachteiligen Auswirkungen."
Dennoch bemerkte sie, dass sie prospektive Studien unterstützt, die sich eingehender mit all dem befassen, da sich ihre Patienten keiner Gehirn-MRT unterziehen.
Jeffrey Brent, MD, PhD, Abteilung für klinische Pharmakologie und Toxikologie, Universität von Pennsylvania, Philadelphia, sagte, dass bisher alle negativen Berichte anekdotisch waren, "was uns nicht wirklich hilft. Wir müssen vorsichtig vorgehen und Wir brauchen wirklich wissenschaftliche Daten."
Am Ende der eintägigen Sitzung wurden die Ausschussmitglieder gebeten, darüber abzustimmen, ob sie dem Plan der FDA zustimmten, eine Warnung für alle GBCAs aufzunehmen, sowie eine Warnung, dass alle oder einige der linearen Versionen möglicherweise eine größere Aufbewahrung aufweisen als Makrozykliken in bestimmten Organen.
"Worte sind wichtig und diese waren gut gewählt", sagte Dr. Michael Weisman vom Cedars-Sinai Medical Center und der University of California in Los Angeles, die zu den mehrheitlichen "Ja" -Stimmen gehörten.
"Es ist angebracht festzustellen, dass es Unterschiede zwischen diesen Wirkstoffen geben kann, die untersucht werden müssen, und dass Risikostrategien genauer betrachtet werden müssen", sagte Dr. Weisman.
"Trotz des Mangels an Beweisen gibt es offensichtliche Bedenken in der medizinischen Gemeinschaft, in der Industrie und in der Patientenpopulation. Ich denke, es ist wichtig, dass Informationen über die Gadoliniumretention veröffentlicht werden", stimmte Dr. Herscovitch zu.
Das einzige Nein wurde von Alicia Toledano, ScD, Präsidentin von Biostatistics Consulting, Kensington, Maryland, abgegeben. Sie sagte, dass der Plan der FDA nicht weit genug gehe.
"Es ist schwierig, einen Anekdotenbericht zu verwerfen, wenn Sie die Anekdote sind. Wenn ein Patient schließlich getestet wird und eine Gadoliniumretention aufweist, gibt es kein von der FDA zugelassenes Gegenmittel. Was macht der Patient also?" fragte Dr. Toledano.
"Ich habe mit Nein gestimmt, denn so schön der Wortlaut auch ist, ich glaube nicht, dass er ausreicht."
Die einzige Stimmenthaltung kam von Sean Hennessy, PhD, PharmD. "Ich denke, die Entscheidung, ob lineare Agenten verfügbar bleiben sollen oder nicht, ist eine Risiko-Nutzen-Entscheidung, aber wir hatten diese Entscheidung nicht in einem eintägigen Meeting", sagte er.
"Die EMA berücksichtigte andere Risiken, einschließlich Überempfindlichkeit und die Vorteile besserer Bilder mit einer Klasse im Vergleich zu den anderen. Ihre Schlussfolgerung … war, dass die Linien nur unter besonderen Umständen verfügbar sein sollten, aber wir hatten diese Überlegungen nicht." sagte Dr. Hennessy.
Interessanterweise schlugen zwei Ausschussmitglieder während der Diskussion nach der Abstimmung vor, ein Sternchen neben ihre Ja-Stimmen zu setzen.
"Ich habe mit Ja gestimmt, aber ich wünschte, ich hätte für den EMA-Vorschlag stimmen können. Dies war das nächstbeste", sagte William Vaughan, Berater in Falls Church, Virginia, und der amtierende Verbrauchervertreter des Treffens.
Da er sagte, die FDA sollte diese Produkte zurückziehen, stimmte er zu, dass ein Sternchen in sein Ja aufgenommen werden sollte. Dr. Brent bat auch um die Hinzufügung.
Das Komitee stimmte auch darüber ab, ob die FDA mehr Studien von Herstellern verlangen sollte, um "unsere Entscheidungen über die Notwendigkeit weiterer regulatorischer Maßnahmen zu informieren, einschließlich des Entzugs der Zulassung und der Einschränkung der angegebenen Populationen". Die Ergebnisse zeigten eine einstimmige Zustimmung zu diesem Plan.
"Dies ist eine ernste Frage, die untersucht werden muss und ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit darstellt", sagte Dr. Brent. "Wir wollen die Vor- und Nachteile dieser Agenten verstehen, damit wir uns auf sie einstellen können."
"Derzeit scheint es nicht genügend Beweise zu geben, um einen bestimmten Wirkstoff oder eine bestimmte Wirkstoffklasse zu implizieren", sagte Dr. Karen Furie, Oberneurologin am Rhode Island Hospital in Providence, aber sie fügte hinzu, dass definitiv mehr Forschung erforderlich ist.
"Es steht außer Frage, dass Gadolinium MR Leben rettet, und ich benutze es jeden Tag", sagte Dr. Kimberly Applegate, Abteilungsleiterin für pädiatrische Radiologie an der University of Kentucky in Lexington. "Wir haben jedoch im gegenwärtigen Zustand eine große Unsicherheit darüber, welche Auswirkungen dies auf das Risiko hat. Deshalb müssen wir weiterhin Daten sammeln und wie jeder Wissenschaftler überprüfen, und wir müssen offen dafür sein, was." wir werden es herausfinden."
Sie fügte hinzu, dass "wir diese Wirkstoffe nicht unbedingt verbieten wollen", sondern die Patienten über die möglichen Risiken aufklären sollten. "Wenn es Ihr Familienmitglied ist, was möchten Sie mit ihnen geschehen lassen? Das ist der ganze 'Bild sanft' Glaube. Wir wollen diese Agenten weiterhin einsetzen, um Leben zu retten, aber lassen Sie es uns so gut wie möglich machen."
Während der Präsentationen zu Beginn des Tages stellten mehrere Branchenvertreter fest, dass ihre Unternehmen Änderungen an Etiketten und "Verbesserungen" für die GBCA-Klasse unterstützen würden.
In einer Erklärung nach dem Treffen sagte Guerbet, es sei "stark engagiert", sicherzustellen, dass kontrastmittelverstärkte MRTs den Ärzten weiterhin zur Verfügung stehen. "Evidenz stützt jedoch Vorsichtsmaßnahmen vor allem in Bezug auf lineare Wirkstoffe."
"Da neuere Erkenntnisse die Möglichkeit eröffnet haben, dass die wiederholte Verwendung linearer Wirkstoffe zu einer viel höheren Neigung für Gadoliniumablagerungen im Gewebe führen könnte, besteht die der FDA vorgeschlagene Risikominderungsmaßnahme Guerbet darin, den [NIH] -Ansatz einzuhalten und linear zu verwenden GBCAs nur in Fällen, in denen es keine Alternative gibt ", stellte das Unternehmen fest.
Es fügt hinzu, dass es Vorsichtsmaßnahmen für Patienten unterstützt, die im Laufe ihres Lebens mehrere Injektionen benötigen, sowie für Kinder und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. "Wir unterstützen auch die Verwendung von Kontrastmitteln bei der niedrigsten diagnostischen Dosis."
Das Unternehmen, das ein makrocyclisches Produkt herstellt, gab bekannt, dass es sein lineares Mittel auslaufen lassen wird.
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