Macitentan verringert neue ischämische digitale Geschwüre bei Patienten mit systemischer Sklerose nicht und erhöht die Nebenwirkungen geringfügig. Dies geht aus einer branchenbezogenen Studie mit zwei doppelblinden randomisierten kontrollierten Studien hervor, die in der JAMA-Ausgabe vom 10. Mai veröffentlicht wurden.
Angesichts der höheren Wirksamkeit von Macitentan gegenüber Endothelin (ET) -Rezeptoren in vitro und gegenüber Biomarkern im Vergleich zu Bosentan ist "[i] t unklar, warum diese relativ höhere Wirksamkeit von Macitentan nicht zu einer Wirkung auf digitale Geschwüre führte", schreibt Dr. Dinesh Khanna. vom Sklerodermieprogramm der Universität von Michigan, Ann Arbor, und Kollegen.
An den multizentrischen Parallelgruppenstudien der Phase 3 nahmen Patienten aus 31 Ländern teil, zunächst zwischen Januar 2012 und November 2013 und dann zwischen Februar 2012 und Februar 2014 für die zweite Studie. In beiden Studien wurden Studiengruppen in Bezug auf Patientendemographie, Krankheitseigenschaften und aktuelle Medikamente ausgewogen. Obwohl Bosentan nach wie vor die einzige derzeitige Behandlung zur Reduzierung neuer digitaler Geschwüre bei Patienten mit systemischer Sklerose ist, führten die Forscher keine Kopf-an-Kopf-Studie durch, da Bosentan nicht in allen Ländern zugelassen ist, in denen diese beiden Studien durchgeführt wurden.
"Obwohl Bosentan und Macitentan beide die ET A- und ET B- Rezeptoren blockieren, wurde nur bei Bosentan eine Verringerung der Bildung neuer digitaler Geschwüre beobachtet", berichten Dr. Khanna und Kollegen. "Die Ätiologie der digitalen Ulzerationen bei systemischer Sklerose ist multifaktoriell und umfasst ischämische, entzündliche und mechanische Mechanismen, die alle die klinischen Ergebnisse digitaler Ulzera beeinflussen, einschließlich repetitiver Mikrotrauma, Ausdünnung, trockener Haut und zugrunde liegender Kalzinose."
In der ersten Studie, Macitentan zur Behandlung von digitalen Geschwüren bei Patienten mit systemischer Sklerose (DUAL-1), wiesen die Forscher 289 Patienten (von denen 226 die Studie abgeschlossen hatten) nach dem Zufallsprinzip eine orale Dosis von 3 mg Macitentan täglich zu, eine 10 -mg orale Dosis Macitentan täglich oder ein Placebo täglich. Die Teilnehmer hatten alle systematische Sklerose mit durchschnittlich 3, 4 aktiven digitalen Geschwüren und wurden danach geschichtet, ob sie drei oder weniger (69, 6%) oder mehr als drei Geschwüre hatten. Die meisten Teilnehmer waren Frauen (85, 8%) und durchschnittlich 51, 2 Jahre alt. Nach einer Beurteilung alle 4 Wochen in den ersten 16 Wochen wurden die Patienten bis zum Ende der Studie alle 3 Monate einer Nachuntersuchung unterzogen.
Am Ende der Studie hatten die 95 Patienten, die 3 mg Macitentan erhielten, einen angepassten Durchschnitt von 0, 94 neuen digitalen Geschwüren, die 97 Patienten, die 10 mg erhielten, hatten durchschnittlich 1, 08 neue Geschwüre und die 97 Patienten, die Placebo erhielten, hatten durchschnittlich 0, 85 neue Geschwüre.
In der DUAL-2-Studie wurden 265 Patienten (von denen 216 die Studie abgeschlossen hatten) nach demselben Protokoll mit einer ähnlichen Population nach dem Zufallsprinzip ausgewählt: 81, 9% Frauen, ein Durchschnittsalter von 49, 6 Jahren und 3, 5 mittlere aktive Geschwüre zu Studienbeginn, 67, 9% davon hatte drei oder weniger Geschwüre. Nach der Überprüfung nicht blinder Daten während eines routinemäßigen Sicherheitsüberwachungstreffens im November 2013 stoppte ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee die DUAL-2-Studie vorzeitig, obwohl 74, 7% der Teilnehmer bereits mindestens 16 Wochen lang behandelt worden waren.
Zu diesem Zeitpunkt hatten die 88 Patienten, die 3 mg Macitentan erhielten, durchschnittlich 1, 44 neue digitale Geschwüre, verglichen mit 1, 46 bei den 88 Patienten, die 10 mg erhielten, und 1, 21 bei den 89 Patienten, die ein Placebo erhielten. Der Ausschuss kam zu dem Schluss, dass "die Risiken von Macitentan zwar bescheiden erschienen, die Möglichkeit eines Nutzens jedoch gering war und zusätzliche Daten nicht zu einem positiven primären Ergebnis führen sollten".
Keine der Studien zeigte einen signifikanten Unterschied bei neuen digitalen Geschwüren zwischen den drei Gruppen. Die Placebo- und 3-mg-Gruppen in DUAL-1 hatten einen absoluten Unterschied von 0, 09 neuen Geschwüren (95% -Konfidenzintervall [CI], –0, 37 bis 0, 54), während der Unterschied zwischen neuen Geschwüren in der Placebo- und 10-mg-Gruppe 0, 23 betrug (95% CI, –0, 27 bis 0, 72). In ähnlicher Weise betrug in DUAL-2 der absolute Unterschied zwischen der Placebo- und der 3-mg-Gruppe 0, 23 (95% CI, –0, 35 bis 0, 82) und für Placebo gegenüber 10 mg 0, 25 neue Geschwüre (95% CI, –0, 34 bis 0, 84)).
Darüber hinaus bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der sekundären Endpunkte. Die Gesamtzahl der digitalen Geschwüre, die Schwere der Erkrankung, die Schmerzen und die Beeinträchtigung der täglichen Aktivität nahmen in allen Behandlungsgruppen ab, während in keiner Gruppe Auswirkungen auf die Handfunktion, die Belastung der digitalen Geschwüre, die allgemeinen Handschmerzen im Zusammenhang mit Geschwüren und die vollständige Heilung der Geschwüre festgestellt wurden.
Während der durchschnittlichen 40-wöchigen Behandlungsexposition in beiden Studien lagen die unerwünschten Ereignisse in jeder der sechs Behandlungsgruppen zwischen 71, 3% und 85, 1%. Kopfschmerzen, periphere Ödeme, Hautgeschwüre, Anämie, Infektionen der oberen Atemwege, Durchfall und Nasopharyngitis traten bei mindestens 10% der Patienten auf, die eine Dosis Macitentan erhielten, mit einer Rate, die mindestens 3% höher war als bei den Placebogruppen. Infektionen waren das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, und schwerwiegende Ereignisse reichten von 11, 4% in der DUAL-2-Macitentan-3-mg-Gruppe bis 24, 1% in der DUAL-2-Macitentan-10-mg-Gruppe.
"Zu den Einschränkungen der DUAL-1- und DUAL-2-Studien gehört das Fehlen eines klaren Klassifizierungssystems für digitale Geschwüre, das die Morphologie digitaler Geschwüre und die verschiedenen Merkmale von Geschwüren berücksichtigt, einschließlich des Vorhandenseins von zugrunde liegender Kalzinose, Größe, Einstreu, perilesionaler Haut und Rändern." die möglicherweise die Beurteilung und Anzahl digitaler Geschwüre beeinflussen ", bemerken die Autoren. "Unterschiede in der Einstellung der Ärzte und in der Standardpraxis sowie die geringere als erwartete Anzahl neuer digitaler Geschwüre nach 16 Wochen haben möglicherweise letztendlich die Fähigkeit beeinflusst, einen Behandlungseffekt in den DUAL-Studien nachzuweisen." Ferner fehlten 23, 5% der DUAL-1-Teilnehmer und 24, 9% der DUAL-2-Teilnehmer bei der 16-wöchigen Nachuntersuchung Daten zum primären Ergebnis, obwohl die Autoren feststellten, dass die fehlenden Daten die statistische Inferenz wahrscheinlich nicht signifikant beeinflusst haben.
Die Forschung wurde von Actelion Pharmaceuticals Ltd finanziert, die an der Konzeption und Durchführung der Studie sowie an der Sammlung, Analyse und Interpretation der Daten sowie der Vorbereitung, Überprüfung und Genehmigung des Artikels beteiligt war. Die Autoren berichten über eine Reihe finanzieller Bindungen, wie z. B. Forschungsunterstützung, Beratung und Rednerhonorare, darunter einige: Abbott, AbbVie, Actelion, Alexion, Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Biogen Idec, Bristol-Myers Squibb, Celgene, ChemoCentryx, CSL Behring, Cytori, EMD Serono, Genentech / Roche, Gilead, GlaxoSmithKline, InterMune, Inventiva, Janssen, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis / Genzyme, Takeda und UCB sowie die Scleroderma Foundation, die Lunge Hypertension Association, das American College of Rheumatology und die Vasculitis Foundation. Drei Mitautoren sind alle Mitarbeiter und Aktionäre von Actelion Pharmaceuticals Ltd. Ein Mitautor hat von Actelion Forschungsstipendien und Referentengebühren erhalten.
JAMA. 2016; 315: 1975 - 1988. Abstrakt
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