Das Beratungsgremium für Lungenallergie-Medikamente der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) stimmte mit überwältigender Mehrheit dafür, Mepolizumab (Nr. 16, Ja-3) (Nucala, GlaxoSmithKline) nicht als Zusatzbehandlung zur inhalativen kortikosteroidbasierten Erhaltungstherapie zu empfehlen Verringerung der Exazerbationen bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die durch die Anzahl der Blut-Eosinophilen gesteuert werden."
Mepolizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der die Reifung und das Überleben von Eosinophilen verringert, indem er an Interleukin-5 (IL5) bindet und dessen Wechselwirkung mit dem IL5-Rezeptor verhindert. Die FDA hat Mepolizumab am 4. November 2015 für schweres Asthma mit eosinophilem Phänotyp und am 13. Dezember 2017 für eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis zugelassen. Mepolizumab wird subkutan (SC) in einer Dosis von 100 mg verabreicht.
Bei beiden Erkrankungen sind die Eosinophilenwerte häufig erhöht, aber die Beteiligung von Eosinophilen an der COPD ist weniger klar. Das Gremium wurde gebeten, die Rolle von Eosinophilen bei einem Subtyp von Patienten mit COPD zu diskutieren.
Die Abstimmung des Gremiums folgte auf die Diskussion von Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus zwei klinischen Phase-3-Studien, MEA117106 (Studie 106) und MEA117113 (Studie 113), die beide multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien waren, die 52 Wochen dauerten. Die Studien umfassten Patienten mit COPD, die ebenfalls eine Dreifachtherapie mit inhalativen Kortikosteroiden, einem langwirksamen Beta-Agonisten und einem langwirksamen muskarinischen Antagonisten erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die Rate der mittelschweren bis schweren COPD-Exazerbation nach 52 Wochen.
Die Studie 106 umfasste 836 Patienten mit einem breiten Spektrum an Eosinophilenzahlen. Die Forscher schichteten die Patienten nach hohen und niedrigen Eosinophilenzahlen, konzentrierten ihre primäre Analyse jedoch auf die Schicht mit hohem Eosinophilengehalt (≥ 150 Zellen / μl beim Screening oder ≥ 300 Zellen / μl in den letzten 12 Monaten). In der Studie wurden 417 Patienten nach dem Zufallsprinzip alle 4 Wochen 100 mg Mepolizumab und 419 Patienten Placebo erhalten.
Die Forscher stützten die Kriterien für die Eosinophilenzahl im peripheren Blut auf diejenigen, die im Programm zur Entwicklung von schwerem Asthma verwendet wurden.
Die Studie 113 umfasste nur Patienten in der Schicht mit hohem Eosinophil. 674 Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip alle 4 Wochen Mepolizumab 100 mg SC (n = 223), Mepolizumab 300 mg SC alle 4 Wochen (n = 225) oder Placebo (n = 226).
Der Ausschuss stimmte mit 3 zu 16 gegen die Wirksamkeit des Arzneimittels für die vorgeschlagene Indikation.
"Ich denke, wir brauchen mehr Daten und vielleicht eine dritte Studie, um wirklich robuster zu definieren, ob dies eine echte Verbesserung ist oder nicht, und ich würde befürworten, dass jede nächste Studie sicher sein sollte, dass die Patienten ihre inhalierten Medikamente wirklich optimal verwenden mit dem Gedanken, dass wir vielleicht etwas vermissen und nach etwas anderem greifen müssen, um ihnen zu helfen ", sagte Dr. med. Erik R. Swenson, Professor für Medizin, Physiologie und Biophysik an der Universität von Washington, Seattle seiner Stimme gegen die Wirksamkeit von Mepolizumab.
In Studie 106 zeigten Patienten in der Schicht mit hohem Eosinophil, die Mepolizumab erhielten, eine statistisch signifikante Abnahme der Rate mittelschwerer bis schwerer COPD-Exazerbationen im Vergleich zu Patienten in der Placebogruppe (Ratenverhältnis 0, 82; 95% -Konfidenzintervall [CI] 0, 68) - 0, 98; P = 0, 04).
Unter denen in der Niedrigschichtgruppe gab es einen numerischen Anstieg der Exazerbationsrate bei Patienten in der 100-mg-Gruppe (Ratenverhältnis 1, 23; 95% CI 0, 99 - 1, 51). Dies "wirft Bedenken hinsichtlich der genauen Definition der COPD-Population für die Verwendung von Mepolizumab auf", stellt die FDA in ihrem Informationsdokument fest.
In Studie 113 waren mittelschwere bis schwere COPD-Exazerbationen bei Patienten in beiden Mepolizumab-Gruppen nach Anpassung an die Multiplizität nicht signifikant reduziert: Mepolizumab 100 mg SC alle 4 Wochen (Ratenverhältnis 0, 80; 95% CI 0, 65 - 0, 98; P = 0, 07). oder 300 mg SC alle 4 Wochen (Ratenverhältnis 0, 86; 95% CI 0, 7 - 1, 05; P = 0, 1).
Zwischen der 100-mg- und der 300-mg-Dosisgruppe wurde keine Dosisreaktion beobachtet. Die 100-mg-Dosis war jedoch mit einer konsistenten Verringerung der Exazerbationsrate über die Studien hinweg verbunden.
Bestimmte wichtige Endpunkte, einschließlich der Zeit bis zur ersten mittelschweren bis schweren COPD-Exazerbation, zeigten numerische Trends, die Mepolizumab begünstigten. Die Forscher fanden jedoch keine konsistenten und klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Rate schwerer COPD-Exazerbationen, dem erzwungenen Exspirationsvolumen in 1 Sekunde oder den Antworten auf den St. George's Respiratory Questionnaire zwischen Patienten, die Mepolizumab 100 mg erhielten, und Patienten, die Placebo erhielten.
"Ich komme aus der Welt der Mukoviszidose und möchte Studien sehen, die starke Trends zeigen, logisch sind, und dies scheint in diese Kategorie zu fallen. Für Patienten, die keine anderen Optionen haben, ist dies ein Schritt nach vorne", so der Vorsitzende des Ausschusses und die Abstimmung Mitglied Jeffrey S. Wagener, emeritierter Professor, Abteilung für Pädiatrie, Medizinische Fakultät der Universität von Colorado, Aurora, sagte über seine Stimme für die Wirksamkeit des Arzneimittels.
Das Gremium stimmte mit 17 zu 2 dafür, dass die Sicherheitsdaten ausreichen, um die Zulassung von Mepolizumab für diese Indikation zu empfehlen.
Die FDA erlaubte den Forschern, eine gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten aus den beiden zentralen Studien durchzuführen, da die Studien ähnlich gestaltet waren und die zufällig zugewiesenen Populationen vergleichbar waren.
Insgesamt 865 Patienten erhielten eine Dosis Mepolizumab; 645 erhielten ein Placebo. Die Todesfälle waren zwischen denen in der Mepolizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe ähnlich.
Insgesamt waren bei Patienten in der Mepolizumab- und Placebo-Gruppe die Anzahl der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) während der Behandlung sowie die expositionsbereinigte Rate solcher Ereignisse ähnlich.
Bei einigen unerwünschten Ereignissen (UE) und SAE waren die Raten bei den Mepolizumab-Gruppen höher als bei denen, die Placebo erhielten. Das FDA-Briefing-Dokument sagte, Ungleichgewichte bei kardiovaskulären SAEs, einschließlich supraventrikulärer Tachyarrhythmien und kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, seien "bemerkenswert".
Zu den Nebenwirkungen, die bei mehr als 2, 5% der Patienten, die Mepolizumab erhielten, auftraten und häufiger auftraten als in den Placebogruppen, gehörten Rückenschmerzen, Husten, oropharyngeale Schmerzen, Durchfall, Sinusitis, Bronchitis, Schmerzen in den Extremitäten, Übelkeit, Bluthochdruck, Verstopfung, orale Candidiasis, Müdigkeit und Quetschung.
Zu den behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die bei 1% oder mehr der Patienten in der Mepolizumab-Gruppe auftraten und mindestens doppelt so häufig auftraten wie bei Patienten, die Placebo erhielten, gehörten Rhinorrhoe, verstopfte Nase, Herpes zoster, Hautausschlag, Bindehautentzündung und Erhöhungen der C-Reaktivität Proteinspiegel.
"Ich stimme zu, dass es kein großes Signal für unerwünschte Ereignisse gab, aber es ist auch eine kleine Bevölkerung, die nicht viele Frauen oder Minderheiten hat", sagte Carrie A. Redlich, MD, MPH, Professorin für Medizin, Lungenabteilung Die Arbeits- und Umweltmedizin sowie die Direktorin des Yale-Programms für Arbeits- und Umweltmedizin an der Medizinischen Fakultät der Yale University in New Haven, Connecticut, berichteten über ihre Stimme gegen die Sicherheit des Arzneimittels.
"Wir erwarten in der Regel, dass die Ergebnisse von zwei adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien einen wesentlichen Beweis für die Wirksamkeit liefern, insbesondere für eine neuartige Indikation, bei der eine ausreichende Anzahl von Patienten vorhanden ist", sagte die FDA in einem Informationsdokument.
"[GlaxoSmithKline] führte vor der Durchführung des Phase-3-Programms mit Mepolizumab weder eine Proof-of-Concept-Studie noch eine formale Dosisbereichsstudie bei COPD-Patienten durch. Vielmehr beruhte die Dosisauswahl (100 mg alle 4 Wochen [Q4 Wochen]) darauf über Informationen aus dem Programm zur Entwicklung von schwerem Asthma ", hieß es.
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