Laut einer Studie, die online am 26. September in Science Translational Medicine veröffentlicht wurde, könnten Infektionen beim Menschen behandelt werden, indem auf ernährungsbedingte Schwachstellen bakterieller Krankheitserreger abgezielt wird.
Christopher H. Goss, Professor für Pädiatrie an der Medizinischen Fakultät der Universität von Washington in Seattle, und Kollegen verwendeten das Schwermetall Gallium, um das Bakterienwachstum bei Mäusen und Menschen sicher zu bekämpfen.
Eine Einzeldosis systemischen Galliums, die 3 oder 12 Stunden nach der Infektion der Mäuse mit Pseudomonas aeruginosa verabreicht wurde, erhöhte das Überleben der Maus (P <0, 001) und verringerte die P-Aeruginosa-Zahl in Lunge und Blut (P <0, 001).
Das Team hofft, dass ein derart unkonventioneller antimikrobieller Ansatz bei der wachsenden Krise der Antibiotikaresistenz im Bereich der öffentlichen Gesundheit hilfreich sein könnte.
Die Forscher haben auf einer ursprünglich von Louis Pasteur vorgeschlagenen antimikrobiellen Strategie aufgebaut und auf eine bakterielle Anfälligkeit im Eisenstoffwechsel abgezielt. Sie taten dies mit intravenösem Galliumnitrat [Ga (NO3) 3], einer Substanz, die bereits von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für eine Nichtinfektionsindikation (Hyperkalzämie der Malignität) zugelassen wurde.
"Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass Gallium in der Nuklearmedizin ziemlich regelmäßig zur Abbildung von Organen verwendet wird, ebenso wie eine in der Medizin etablierte Substanz", Dr. Amesh A. Adalja, leitender Wissenschaftler am Johns Hopkins Center für Gesundheitssicherheit der Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, erklärte Medscape Medical News. "Die Verwendung von Gallium zur Nutzung von Eisenwegen in Bakterien ist sehr sinnvoll und ein vielversprechendes Mittel, um über Antibiotika, die immer durch die Entwicklung von Resistenzen verdunkelt werden, hinauszugehen und nicht-traditionelle Therapien für Infektionen zu entwickeln, insbesondere für solche mit sehr hohen Folgen wie Pseudomonas."
Gallium war beim Menschen sicher und wirksam
Nachdem das positive Ergebnis bei Mäusen dokumentiert worden war, führten die Forscher eine kleine, unblinde, unkontrollierte Studie bei 20 Erwachsenen mit leichter Mukoviszidose und chronischen P-Aeruginosa-Lungeninfektionen durch. Ihre primären Endpunkte waren Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik. Die Ergebnisse der kleinen Phase-1b-Studie legen nahe, dass eine systemische Galliumbehandlung die Lungenfunktion sicher und effektiv verbessert.
Neun Patienten erhielten 100 mg / m 2 / Tag, und 11 Patienten erhielten 200 mg / m 2 / Tag Ga (NO3) durch langsame kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 5 Tagen. Die Eliminationshalbwertszeit von Gallium betrug im Plasma mehr als 100 Stunden und im Sputum mehr als 220 Stunden.
Die Forscher dokumentierten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und stellten fest, dass Nierenfunktion, Elektrolytkonzentrationen und Blutbild von der Behandlung nicht beeinflusst wurden. Obwohl die Wirksamkeit kein primärer Endpunkt war, dokumentierten die Forscher 14 und 28 Tage nach einer einzelnen Galliuminfusion statistisch signifikante Erhöhungen der Lungenfunktion (P <0, 005).
Adalja glaubt, dass ein solcher Ansatz auch für andere Infektionserreger funktionieren sollte. "Mukoviszidose-Patienten sind jedoch von schweren Infektionen geplagt und erhalten häufig Antibiotika. Dies macht sie zu einer guten Population, um diese Behandlung zu untersuchen", bemerkte er und fügte hinzu, dass "Kosten, Verfügbarkeit alternativer Wirkstoffe, Resistenzniveaus und Schweregrad von Eine Infektion wird bei der Auswahl der Patienten für diese Therapie eine Rolle spielen."
Die Resistenz gegen Gallium entwickelte sich langsam
Die Resistenz gegen Gallium trat mit sehr geringen Raten auf, möglicherweise aufgrund der Tatsache, dass Gallium auf so viele Stoffwechselwege in Bakterien abzielen kann. Die meisten erfolgreichen Antibiotika hemmen mehrere essentielle Bakterienfunktionen, und Experten glauben, dass diese Eigenschaft wichtig ist, um die Entwicklung der Arzneimittelresistenz zu verlangsamen.
"Die Fähigkeit von Gallium, Eisen im Allgemeinen zu ersetzen, legt nahe, dass Gallium verschiedene Aspekte der Bakterienphysiologie stören könnte, und unsere Experimente und früheren Genexpressionsanalysen unterstützen diese Idee", erklären die Autoren. Aktivitätsassays zeigten, dass Gallium Enzyme hemmt, die die bakterielle DNA-Synthese und die antioxidative Abwehr vermitteln, und sensibilisierte Bakterien durch Peroxide abtötet. Frühere Genexpressionstests zeigten, dass Gallium die Kohlenstoffverwertung und Proteinsynthese stört und wichtige Eisenaufnahmesysteme unterdrückt, einschließlich solcher, die Häm / Hämoglobin und Pyoverdin vermitteln Aufnahme."
Die Forscher maßen die Resistenz unter Verwendung von drei unabhängigen Assays: spontane Mutanten, Passing unter Selektion und Transposonmutagenese. Ungefähr 1 von 30 Millionen P-Aeruginosa-Zellen entwickelte spontan eine Resistenz gegen Gallium, eine Zahl, die ungefähr halb so hoch ist wie bei den anderen getesteten Antibiotika (Tobramycin und Aztreonam). Darüber hinaus hatte der Stamm, der am resistentesten gegen Gallium war, eine Hemmkonzentration, die nur viermal höher war als der Gallium-empfindliche Laborstamm PA01.
Zwei Mitautoren sind Erfinder des US-Patents Nr. 9, 539, 367: Gallium hemmt die Biofilmbildung. Adalja hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Sci Transl Med. Online veröffentlicht am 26. September 2018. Volltext
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