Das Hinzufügen eines von zwei neuen Arzneimitteln - VX-659 oder VX-445 - zur Standard-Tezacaftor-Ivacaftor-Kombination verbessert sowohl die Lungenfunktion als auch die Schweißchloridkonzentration bei den meisten Patienten mit Mukoviszidose (CF). Dies geht aus zwei heute online veröffentlichten Phase-2-Studien hervor das New England Journal of Medicine.
"Diese Berichte stellen einen wichtigen Durchbruch bei Mukoviszidose-Therapeutika dar, mit dem Potenzial, die Gesundheit und möglicherweise das Überleben aller Patienten zu verbessern, die die häufigste CFTR-Mutation (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) tragen", schreibt Dr. Fernando Holguin, MPH, in einem begleitendes Editorial. Holguin, der nicht an den Studien beteiligt war, ist außerordentlicher Professor für Medizin an der Medizinischen Fakultät der Universität von Colorado und am Zentrum für Lunge und Atmung des Krankenhauses der Universität von Colorado, Aurora.
Gegenwärtige Behandlungen für CF zielen darauf ab, die CFTR-Funktion unter Verwendung von Arzneimitteln wiederherzustellen, die entweder CFTR-Korrektoren (die CFTR an der Zelloberfläche binden und die intrazelluläre Verarbeitung und den Handel verstärken) oder CFTR-Potentiatoren (die die Aktivität von CFTR auf der Zelloberfläche erhöhen) sind. Bestehende Behandlungen sind jedoch nicht für alle Patienten zugelassen und normalisieren nicht die Lungenfunktion bei denen, die für eine Behandlung in Frage kommen.
Beispielsweise werden Patienten mit CF, die zwei Kopien der Phe508del-CFTR-Mutation tragen, typischerweise mit dem CFTR-Korrektor Tezacaftor plus dem CFTR-Potentiator Ivacaftor behandelt. Diese Behandlung produziert reiferes CFTR-Protein an der Zelloberfläche und erhöht den Chloridtransport, stellt jedoch die normale Funktion nicht wieder her.
In den neu berichteten Phase-2-Studien wurde gefragt, ob die Zugabe eines zusätzlichen CFTR-Korrektors (entweder VX-659 oder VX-445, die leicht unterschiedliche Wirkmechanismen aufweisen) die CFTR-Aktivität weiter erhöhen und die Lungenfunktion verbessern kann, gemessen als Prozentsatz des vorhergesagten FEV 1 (erzwungenes Exspirieren) Volumen in 1 Sekunde).
Die Forscher untersuchten die Reaktionen auf diese Dreifachtherapien bei zwei CF-Patientengruppen. Die ersten waren diejenigen, die zwei Kopien der Phe508del-CFTR-Mutation tragen, für die Tezacaftor-Ivacaftor eine Standardtherapie ist. Die zweiten waren CF-Patienten, die eine Phe508del-Mutation plus eine andere Mutation tragen, die zu einer minimal funktionellen CFTR (Phe508del-MF) führte, für die es keine Standardbehandlung gibt.
JC Davies, MD, vom Imperial College London und Royal Brompton und Harefield NHS Foundation Trust, Großbritannien, und Kollegen berichten für die VX-659-Studiengruppe, dass die derzeitige Behandlung den Chloridtransport verbessert, indem einige CFTR-Kanalfunktionen in etwa 60% der Fälle wiederhergestellt werden Patienten mit CF. Sie schreiben: "Derzeit gibt es keine zugelassenen CFTR-Modulatoren zur Behandlung der geschätzten 30% der Patienten, die heterozygot für die Phe508del-CFTR-Mutation und eine CFTR-Mutation mit minimaler Funktion sind. Damit bleibt ein erheblicher Teil der Patientenpopulation ohne Behandlung, die den Grunddefekt behandelt."."
Die beiden neuen Medikamente wurden in parallelen Studien mit dem Ziel getestet, die Entwicklung zu beschleunigen. Für beide Studien waren die primären Endpunkte Sicherheit, Nebenwirkungsprofil und absolute Änderung des prozentualen vorhergesagten FEV 1 zwischen Basislinie und Tag 29. Sekundäre Endpunkte waren die absolute Änderung der Schweißchloridkonzentrationen zwischen Basislinie und Tag 29 und die absolute Änderung der Atmungsdomäne des überarbeiteten Fragebogens zur Mukoviszidose (CFQ-R, minimaler klinisch wichtiger Unterschied: 4 Punkte) vom Ausgangswert bis zum 29. Tag.
Beide Studien waren randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien. Da Tezacaftor-Ivacaftor eine zugelassene Behandlung für Phe508del-Phe508del-Patienten ist, wurde das Testarzneimittel für diese Patienten dem Hintergrund-Tezacaftor-Ivacaftor hinzugefügt, und die Kontrollgruppe bestand aus Placebo plus Tezacaftor-Ivacaftor.
In der VX-659-Studie wurden Phe508del-Phe508del-Patienten in die Kontrollgruppe (n = 11) oder in die Dreifachtherapie mit 400 mg / Tag VX-659-Dreifachtherapie (n = 10) randomisiert. In der VX-445-Studie wurden Phe508del-Phe508del-Patienten randomisiert zu Placebo plus Tezacaftor-Ivacaftor (n = 7) oder zu einer Dreifachtherapie mit 200 mg / Tag VX-445 (n = 21).
In Abwesenheit einer zugelassenen Standardtherapie für Phe508del-MF war die Kontrollgruppe ein dreifaches Placebo. In der VX-659-Studie wurden die Patienten randomisiert zur Kontrolle (n = 10) oder Dreifachtherapie, einschließlich 400 mg / Tag (n = 11), 240 mg / Tag (n = 10) oder 80 mg / Tag (n = 11)) des Testarzneimittels. In der VX-445-Studie wurden die Patienten randomisiert zur Kontrolle (n = 12) oder zu 50 mg (n = 10), 100 mg (n = 22) oder 200 mg (n = 21) VX-445 plus Tezacaftor-Ivacaftor.
Davies und Kollegen schreiben, dass die VX-659-Dreifachtherapie "bis zum 29. Tag zu einem signifikanten mittleren Anstieg des Prozentsatzes des vorhergesagten FEV 1 führte", einschließlich eines Anstiegs von bis zu 9, 7 Punkten in der Phe508del-Phe508del-Gruppe und von bis zu 13, 3 Punkten in die Phe505del-MF-Gruppe. Die Schweißchlorid- und CFQ-R-Werte verbesserten sich in beiden Patientengruppen signifikant. Alle Veränderungen waren statistisch signifikant.
In ähnlicher Weise berichten Dr. Dominic Keating vom Alfred Hospital in Melbourne, Australien, und Kollegen in der VX-445-Studie, dass VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor den Prozentsatz des vorhergesagten FEV 1 in der Phe508del-Phe508del-Gruppe um 11, 0 Punkte und um 13, 8 erhöhte Punkte in der Phe508del-MF-Gruppe. Zusätzlich nahmen die Schweißchloridkonzentrationen ab und die CFQ-R-Werte verbesserten sich in beiden Gruppen. Alle Veränderungen waren statistisch signifikant.
Keating und Kollegen schreiben: "Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass das Targeting der Phe508del-CFTR-Mutation mit einer Kombination aus zwei Korrektoren und einem Potentiator bei Patienten mit diesen CF-Formen zu einer effektiven CFTR-Funktion führen kann. Sowohl das VX-445- als auch das VX-659-Triple Kombinationen verbesserten die Lungenfunktion… bei Patienten mit Phe58del-MF-Genotypen, die zuvor nicht mit CFTR-Modulatoren behandelt worden waren, und bei Patienten mit dem Phe508del-Phe508del-Genotyp, die zuvor mit Tezacaftor-Ivacaftor behandelt worden waren."
Die Forscher berichten, dass in diesen Phase-2-Studien mit 4-wöchigen Behandlungsperioden keine dosislimitierenden Nebenwirkungen oder toxischen Wirkungen beobachtet wurden.
In seinem Leitartikel warnt Holguin jedoch davor, dass wichtige Unbekannte beinhalten, ob diese Kombinationen die Exazerbationsraten verringern oder die Gewichtszunahme bei CF-Patienten verbessern und ob die Behandlungseffekte über längere Zeiträume andauern.
Klinische Phase-3-Studien (einschließlich Studien an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren) werden sowohl mit VX-659 und VX-445 als auch mit Patienten mit den Genotypen Phe508del-Phe508del und Phe508del-MF durchgeführt.
Tezacaftor-ivacaftor wird von Vertex als Symdeko vermarktet und kostet 292.000 USD pro Jahr. Die zusätzlichen Kosten für das Hinzufügen von VX-659 oder VX-445 sind noch nicht bekannt.
Beide Studien wurden von Vertex unterstützt, das von der Cystic Fibrosis Foundation Mittel für die Entwicklung von VX-659 und VX-445 erhielt. Angaben für die anderen Autoren sind im Artikel aufgeführt. Holguin hat keine relevanten finanziellen Beziehungen gemeldet.
N Engl J Med. Online veröffentlicht am 18. Oktober 2018. VX-659-Studie, VX-445-Studie, Editorial
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