Das Pulmonal-Allergy Drugs Advisory Committee (PADAC) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) stimmte am Mittwoch mit 9 zu 7 für die Empfehlung von Mannitol-Inhalationspulver (Bronchitol, Chiesi) zur oralen Inhalation zur Verbesserung der Lungenfunktion bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Mukoviszidose Fibrose (CF) zusammen mit Standardtherapien.
Der Ausschuss stimmte 10 zu 6 für die Wirksamkeit des Arzneimittels und 10 zu 6 für seine Sicherheit.
Das Unternehmen sagt, dass "ihr inhaliertes DPM-Produkt (Trockenpulver Mannit) die Schleimbeseitigung bei Patienten mit CF aufgrund der osmotischen Eigenschaften von Mannit, das im extrazellulären Kompartiment verbleibt, verbessert, um einen Wasserabfluss in das umliegende Gewebe zu verursachen und somit die Dicke und Klebrigkeit zu verringern von CF-Schleimsekreten ", so das Briefing-Dokument der FDA.
CF ist eine Orphan-Krankheit und betrifft ungefähr 30.000 Menschen in den Vereinigten Staaten. Es gibt Medikamente zur Behandlung der Symptome und Folgen, aber die Behandlung umfasst mehrere zeitaufwändige Therapien, und die Einhaltung der Behandlung kann bei einigen Patienten ein Problem sein. Keine von der FDA zugelassenen Produkte funktionieren so wie DPM zum Einatmen. Hypertonische Kochsalzlösung kann ähnlich funktionieren, ist jedoch nicht von der FDA zugelassen.
Die PADAC stimmte am 30. Januar 2013 gegen die Empfehlung von Mannit-Inhalationspulver für Patienten ab 6 Jahren und verwies auf unzureichende Beweise für Wirksamkeits- und Sicherheitsbedenken, einschließlich Hämoptyse bei Kindern unter 18 Jahren. Am 19. März dieses Jahres empfahl die FDA dem Unternehmen (Pharmaxis), eine zusätzliche Studie für die Zulassung des Arzneimittels durchzuführen. Die FDA empfahl später, diese Studie aus Sorge um die Hämoptyse bei Kindern auf erwachsene Patienten zu beschränken.
Die Abstimmung am Mittwoch folgt auf die Diskussion dieser Studie (Studie 303) sowie auf zwei frühere Studien (Studien 301 und 302), die die FDA 2013 als mangelhaft befunden hat. Die Gruppe beschränkte ihre Diskussion über Wirksamkeitsdaten weitgehend auf Studie 303, berücksichtigte jedoch gepoolte Sicherheitsdaten aus allen drei Studien.
Die Studie 303 (Langzeitverabreichung von inhaliertem Mannit bei Mukoviszidose - eine Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie bei erwachsenen Mukoviszidose-Patienten) war eine doppelblinde, randomisierte, multizentrische, kontrollierte Parallelgruppenstudie bei erwachsenen Patienten mit Mukoviszidose Fibrose.
In der Studie wurden 350 Patienten im Verhältnis 1: 1 nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, um entweder zweimal täglich 400 mg DPM zweimal täglich oder eine entsprechende Kontrolle für 26 Wochen zu erhalten. Die Patienten durften alle CF-bezogenen Medikamente mit Ausnahme von inhalierter hypertoner Kochsalzlösung und oralen nichtselektiven Betablockern fortsetzen.
Inhaliertes Mannit kann Bronchospasmus verursachen; Daher mussten die Patienten einen Mannit-Toleranztest bestehen, um für die Studie in Frage zu kommen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für alle drei Studien war die mittlere absolute Änderung des erzwungenen exspiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV 1) gegenüber dem Ausgangswert während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums, bewertet in den Wochen 6, 14 und 26. Dies ist ein häufiger primärer Endpunkt Maßnahme für CF-Studien.
Die sekundären Endpunkte für Studie 303 unterschieden sich von den Studien 301 und 302 und umfassten die erzwungene Vitalkapazität (FVC), die Zeit bis zum ersten Protokoll der definierten Lungenexazerbation (PDPE), die Anzahl der Tage mit Antibiotika infolge von PDPE, die Anzahl der Tage im Krankenhaus für PDPE, und Rate von PDPE.
Der Unterschied in der Veränderung des FEV 1 gegenüber dem Ausgangswert während 26 Wochen war im Vergleich zu Placebo (P = 0, 018) signifikant, mit einem angepassten mittleren Unterschied von 55 ml (95% -Konfidenzintervall, 9 bis 101 ml) zwischen dem DPM (65 ml). und Placebo (10 ml) Gruppen.
In ihrem Briefing bat die FDA das Gremium zu diskutieren, ob die geringe Größe der Effektgröße mit 1, 2% Prozent des vorhergesagten FEV 1 klinisch bedeutsam ist. "Angesichts des geringen Behandlungseffekts auf FEV 1 und der mangelnden Unterstützung durch wichtige sekundäre Endpunkte (z. B. numerische Zunahme der Exazerbationen in zwei der Studien) ist es wichtig, den Nutzen von DPM mit der PADAC zu erörtern", schreibt die FDA in einem Briefing dokumentieren.
"Die Einhaltung ist ein großer Faktor für diese Patienten, und wenn wir sie zumindest dazu bringen können, Medikamente einzunehmen, werden sie wahrscheinlich davon profitieren", sagte das stimmberechtigte Mitglied Dr. med. Loretta G. Que, Professorin für Medizin an der Abteilung für Innere Medizin Die Abteilung für Lungen-, Allergie- und Intensivmedizin des Gesundheitssystems der Duke University in Durham, North Carolina, sagte, sie habe für die Wirksamkeit des Arzneimittels gestimmt.
Die Bewertung der Produktsicherheit umfasste eine Analyse der gepoolten Daten aus den Studien 301, 302 und 303 (414 erwachsene Patienten, die zweimal täglich 400 mg DPM ausgesetzt waren, und 347 erwachsene Patienten zur Kontrolle; mittlere Exposition 6 Monate).
Zwei Todesfälle traten in der Kontrollgruppe und keiner in der DPM-Gruppe auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren ziemlich gleichmäßig auf die Gruppen verteilt, obwohl bei Patienten in der DPM-Gruppe (55; 13%) im Vergleich zur Kontrollgruppe (39; 11%) zahlenmäßig mehr CF-Exazerbationen (Zustand verschlimmert) auftraten. In der DPM-Gruppe brachen mehr Patienten als in der Kontrollgruppe die Behandlung ab (51 Patienten [12%] gegenüber 30 Patienten [9%]), was hauptsächlich auf Husten zurückzuführen war.
Insgesamt waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse in den Studien ein verschlimmerter Zustand, Husten, Kopfschmerzen, Hämoptyse, URTI, Nasopharyngitis und oropharyngeale Beschwerden.
Que war sich über die Sicherheit des Arzneimittels weniger sicher als über seine Wirksamkeit und sagte: "Ich muss nur mehr Daten sehen. Es gab ein klares konsistentes Signal, das zeigte, dass es Schaden geben könnte, und ich wollte sicherstellen, dass, bevor ich fortfahre, Ich würde… mehr darüber sehen, welche Patientenpopulation betroffen sein könnte."
"Ich hoffe wirklich, dass dieses Medikament sicher ist, und wenn es nicht zugelassen ist, hoffe ich, dass mehr Arbeit geleistet wird, um uns zu zeigen, dass es in Bezug auf Exazerbationen sicher ist, weil ich denke, dass wir dafür mehr Medikamente in unserem Rüstzeug benötigen Patienten ", sagte das stimmberechtigte Mitglied David J. Lederer, MD, MS, außerordentlicher Professor für Medizin und Epidemiologie, Abteilung für Lungen-, Allergie- und Intensivmedizin, Columbia University Medical Center, New York City, über seine Stimme gegen die Empfehlung von Mannitol-Inhalationspulver.
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