MIAMI - Eine Untersuchungsformulierung von Allopregnanolon, einem Metaboliten von Progesteron, bei der die Dosierung die während der Schwangerschaft auftretenden steigenden Hormonspiegel wiederholt, scheint zu einer raschen Besserung der Symptome einer schweren postpartalen Depression zu führen.
Die Ergebnisse einer doppelblinden Phase-2-Studie zeigen, dass die Mehrheit der Patienten nach 60-stündiger intravenöser Verabreichung des als Brexanolon bekannten Arzneimittels eine signifikante Verbesserung der depressiven Symptome aufwies. Die Verbesserung begann nach 24 Stunden und hielt nach 30 Tagen an.
"Das schnelle Einsetzen des Ansprechens, die robuste Größe des Behandlungseffekts und die Dauerhaftigkeit des Ansprechens, das wir bei dieser Behandlung sehen, unterscheiden sich erheblich von allem, was für eine postpartale Depression verfügbar ist", sagte Dr. Samantha Meltzer-Brody, MPH, Associate Professor an der Abteilung für Psychiatrie an der Universität von North Carolina (UNC) in Chapel Hill und Direktor des Programms für perinatale Psychiatrie am UNC-Zentrum für Stimmungsstörungen bei Frauen.
Die Ergebnisse wurden hier auf der Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Pharmacology (ASCP) vorgestellt, und die Studie wurde online am 12. Juni im Lancet veröffentlicht.
In präklinischen Studien wurde Allopregnanolon, ein endogenes neuroaktives Steroid, mit schnellen Verhaltensänderungen in Verbindung gebracht.
Nach der Geburt sinken die Allopregnanolonspiegel, was zu Spekulationen führt, dass es eine Rolle bei der postpartalen Depression spielt. Um die Theorie zu testen, wurde die Dosis von Brexanolon, einem injizierbaren Mittel, entwickelt, um die Exposition gegenüber Allopregnanolon nachzuahmen, die im dritten Trimenon der Schwangerschaft typisch sind.
Beim Testen der Formulierung in einer früheren Proof-of-Concept-Studie mit vier Patienten mit schwerer postpartaler Depression stellten die Autoren signifikante Verbesserungen der Depression auf der 17-Punkte-Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen (HAM-D) fest.
Die neue doppelblinde Phase-2-Studie testete die Behandlung gegen Placebo. An der Studie nahmen 21 Frauen teil, die mit schwerer postpartaler Depression (HAM-D-Werte> 26) in die perinatale psychiatrische Station der UNC aufgenommen wurden und weniger als 6 Monate nach der Geburt waren. Sie wurden zufällig im Verhältnis 1: 1 zugewiesen, um eine 60-stündige intravenöse Infusion entweder mit Brexanolon in einem Auf- und Ab-Titrationszyklus oder einem Placebo zu erhalten.
In der Brexanolon-Gruppe erreichte die Studie ihren primären Endpunkt einer Verringerung der HAM-D-Werte um mehr als 20 Punkte. Die Verringerung der HAM-D-Werte in der Brexanolon-Gruppe war 12 Punkte höher als die Verringerung in der Placebo-Gruppe (P = 0, 008).
Die Verbesserung wurde durch die 30-tägige Nachbeobachtungszeit der Studie aufrechterhalten.
Bis zu 70% der Patienten in der Brexanolon-Gruppe erreichten nach 60 Stunden eine Remission von Depressionen, definiert als HAM-D-Werte von 7 oder weniger, verglichen mit nur 9% in der Placebo-Gruppe (P = 0, 008). Die Remission wurde durch die 30-tägige Nachuntersuchung aufrechterhalten (P = 0, 03).
Eine ähnliche Verbesserung wurde auch bei den Scores auf der Montgomery-Åsberg-Depressionsbewertungsskala beobachtet, wobei die Brexanolon-Gruppe signifikant stärker verbessert wurde (P = 0, 01 zu allen Nachbeobachtungszeitpunkten).
Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Todesfälle oder Abbrüche, und das Medikament wurde im Allgemeinen gut vertragen.
Dr. Meltzer-Brody sagte, die Verbesserung, die sie bei einer der ersten Frauen in der Proof-of-Concept-Studie beobachtete, sei dramatisch.
"Ich kann Ihnen klinisch sagen, dass es bizarr war", sagte sie zu den Delegierten. "In den ersten 24 Stunden war die Patientin von einer tiefen Depression, einem Rückzug, keinem Essen und keiner Interaktion zu einer vollständigen Zustandsänderung übergegangen. Sie wurde munter und lächelte und sprach mit anderen Patienten. Ich wäre skeptisch gewesen, wenn ich es nicht getan hätte." Ich habe es selbst nicht gesehen ", sagte sie.
Unter den bestehenden Behandlungen für postpartale Depressionen sind selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) die häufigste pharmakologische Wahl. Inkonsistente Rücklaufquoten unterstreichen jedoch die Notwendigkeit verbesserter Optionen.
Die Verabreichung über eine Infusion ist notwendig, da die orale Verfügbarkeit von Allopregnanolon schlecht ist.
Dr. Meltzer-Brody bemerkte, dass selbst die Krankenschwestern des Krankenhauses skeptisch waren, ob Frauen bereit wären, eine Behandlung zu erhalten, die eine 60-stündige Infusion erfordert, aber sie unterstrich die Tatsache, dass die oft schlimme Natur einer postpartalen Depression in vielen Fällen die Entscheidung leicht macht.
"Jeder von uns, der sich um diese Patientenpopulation kümmert, weiß, dass dies eine absolute Krise sein kann. Einige dieser Patienten hatten nicht auf SSRIs reagiert und begannen sogar zu denken, dass das Beenden ihres Lebens eine Option war, so dass die meisten Menschen in dieser Position einfach waren Sag 'melde dich an', weil sie nur wollen, dass das weggeht ", sagte sie.
Die Rekrutierung für eine Phase-3-Studie mit Brexanolon gegen postpartale Depressionen hat begonnen. Die als Kolibri-Studie bekannte multizentrische Studie wird an mindestens 50 Standorten in den USA durchgeführt. Brexanolon wird auch in einer Phase-3-Studie als interventionelle Behandlung für den superrefraktären Status epilepticus untersucht.
Der Diskussionsteilnehmer Lee Cohen, MD, Professor für Psychiatrie und Direktor des Massachusetts Center for Women's Mental Health in Boston, kommentierte die Ergebnisse und sagte, dass die beobachtete rasche Verbesserung besonders überzeugend sei.
"Für diejenigen von uns, die sich klinisch um diese Bevölkerung kümmern, ist das eine echte Resonanz", sagte er. "Sie wollen Patienten gesund und schnell gesund machen."
Er fügte hinzu, dass es in Zukunft wichtig sein wird, die Rolle der Angst in dieser Patientenpopulation zu untersuchen.
"In klinischen Studien zur postpartalen Depression ist das Auftreten von Angstzuständen mit Depressionen so groß. Bei diesem Molekül wird es also interessant sein zu sehen, was die Verbesserung der Stimmung antreibt und ob eine Verbesserung der Angstzustände eine Rolle spielt. Es wird auch interessant sein um zu sehen, ob das Medikament als eigenständige oder als Zusatzbehandlung wirkt ", sagte er.
Die Studie wurde von den National Institutes of Health and Sage Therapeutics unterstützt. Dr. Beltzer-Brody unterhält Beziehungen zu Sage Therapeutics und J & J / Jansen. Dr. Cohen unterhält Beratungsbeziehungen zu Noven Pharmaceuticals und JDS Therapeutics LLC und erhielt Forschungsunterstützung von Alkermes Biopharmaceuticals, AstraZeneca Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals und anderen.
Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Psychopharmacology (ASCP). Präsentiert am 31. Mai 2017.
