Eine Wechselwirkung zwischen der Genexpression in der Plazenta und geburtshilflichen oder neonatalen Komplikationen kann das Schizophrenierisiko erhöhen, so neue Forschungsergebnisse.
Dr. Daniel Weinberger
Die Forscher fanden heraus, dass die Expression von Schizophrenie-Risiko-Genen in der Plazenta männlicher Nachkommen besonders angereichert ist, was die höhere Inzidenz der Krankheit bei Männern erklären könnte.
Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Plazenta für das Schizophrenierisiko und möglicherweise für das Risiko für andere von Männern dominierte Erkrankungen wie Autismus und Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung. Dr. Daniel R. Weinberger, Direktor und CEO des Lieber-Instituts für Gehirnentwicklung, und Professor für Neurologie, Psychiatrie und Neurowissenschaften an der Medizinischen Fakultät der Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland, gegenüber Medscape Medical News.
"Es ist klar, dass die Plazenta auf einer grundlegenden molekularen Ebene ein gewisses genetisches Risiko für Entwicklungsstörungen vermittelt", sagte Weinberg.
Die Plazenta bleibt jedoch "zutiefst vernachlässigt. Es ist das einzige Organ, das aus einem menschlichen Körper entnommen wird und nicht routinemäßig zur Untersuchung ins Labor geschickt wird, sondern normalerweise weggeworfen wird", sagte er.
Die Studie wurde online am 28. Mai in Nature Medicine veröffentlicht.
Sowohl genetische als auch Umweltfaktoren beeinflussen das Schizophrenierisiko. Forscher haben sich jedoch lange gefragt, wie diese Risiken zusammenhängen.
"Die Frage ist, ob es sich um unabhängige Risikofaktoren handelt oder um Risikofaktoren, die die Auswirkungen des anderen tatsächlich übertreiben. Dies ist das Prinzip der Gen-Umwelt-Interaktion." sagte Weinberger.
Um das Zusammenspiel von Genom- und Umweltrisiken zu untersuchen, verwendeten die Forscher eine Reihe großer Proben. Die "Entdeckungsstichprobe" umfasste 501 nicht verwandte weiße US-Erwachsene (234 mit Schizophrenie und 267 gesunde Personen), die an der Geschwisterstudie über Schizophrenie der Abteilung für klinische Hirnstörungen am National Institute of Mental Health teilnahmen.
Die Studie umfasste auch mehr als 2000 nicht verwandte erwachsene Personen in vier Replikationsproben aus Italien, Deutschland und Japan. Zwei bestanden nur aus Patienten mit Schizophrenie, und zwei bestanden aus Schizophreniepatienten und Kontrollpersonen.
Die Forscher berechneten den kumulativen polygenen Risiko-Score (PRS) für jeden Teilnehmer. Dies ist ein Maß für das genomische Risiko, berechnet als gewichtete Summe der Risiko-Allele für Schizophrenie aus kürzlich durchgeführten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS).
Zunächst wählten sie relevante Gene aus, die den PRS1-Loci zugeordnet sind. Laut Weinberger hatte PRS1 auf der Basis von GWAS-signifikanten Allelen eine Signifikanz von P <5 × 10 –8.
Die Forscher untersuchten die Wechselwirkung zwischen PRS und Komplikationen im frühen Leben (ELCs), bei denen es sich um Zustände handelt, die während der Schwangerschaft, Wehen, Entbindung und der Neugeborenenperiode auftreten und möglicherweise schädlich für die Nachkommen sind.
Solche Komplikationen umfassen Hypoxie, Präeklampsie, intrauterine Wachstumsbeschränkung, Plazenta previa, Verletzung und Frühgeburt.
Die Forscher bewerteten ELCs anhand von Krankenakten und persönlichen Interviews. Sie verwendeten auch den gut validierten McNeil-Sjöström-Fragebogen, in dem jeder ELC ein Schweregrad von 1 bis 6 zugewiesen wird. Die Schweregrade spiegeln den Grad der vermuteten möglichen Schädigung des Zentralnervensystems der Nachkommen wider.
ELCs mit einem Schweregrad von ≥4 gelten als potenziell eindeutig schädliche Faktoren oder Faktoren, die für fetalen Stress relevant sind.
Die Forscher teilten die Individuen auf der Grundlage ihrer PRS1-Werte in Quintile ein und bestimmten die Quotenverhältnisse, die mit dem Vorhandensein in jedem Quintil im Vergleich zum niedrigsten Quintil in Abwesenheit und Gegenwart von ELCs verbunden sind.
Die für die Rekrutierung und klinische Bewertung von Kontrollpersonen und Patienten verantwortlichen Prüfer waren für ihre PRS und ELC blind.
In der Entdeckungsprobe zeigten die Ergebnisse eine Wechselwirkung zwischen PRS1 und ELC bei Patienten mit Schizophrenie. Das durch PRS1 verursachte Risiko oder die "Haftung" für Schizophrenie war bei Personen mit ELC mehr als fünfmal höher als bei Personen ohne ELC.
Weinberger sagte, dass ohne Informationen über Komplikationen im frühen Leben "eine Wahrscheinlichkeit von 3% für eine Schizophrenie vorhergesagt werden kann". "Aber wenn Sie wissen, wer keine Komplikationen im frühen Leben hatte und diese mit denen vergleichen, hat sich die Vorhersagehaftung verfünffacht."
Die Forscher untersuchten, ob die Wechselwirkung zwischen dem genomischen Risiko und den ELCs in den PRS-Niveaus 2 bis 10 auftrat, die aus Allelen aufgebaut waren, die eine Assoziation mit Schizophrenie zeigten, jedoch auf geringeren statistischen Niveaus (dh die Assoziationen waren nicht GWAS-signifikant).
Sie fanden heraus, dass die ELC-abhängige Veränderung der Schizophrenie-Risikovarianz, die durch PRS verursacht wurde, allmählich abnahm und dass PRS2 - das zusammen mit PRS1 die stärkste Assoziation mit Schizophrenie bei GWAS zeigte (P <1 × 10 –6) - die einzige andere war PRS zur Interaktion mit ELCs.
Weinberger betonte, dass es bei der Vorhersage auf die Schwere der Komplikationen und nicht auf deren Häufigkeit ankommt.
Die Ergebnisse waren in den vier Replikationsproben im Wesentlichen gleich.
Die Forscher führten auch Analysen der RNA-Sequenzierung in Plazentagewebe durch, die an der University of California in San Francisco gesammelt wurden. Die Proben stammten aus komplizierten Schwangerschaften sowie aus normalen Schwangerschaften.
Sie fanden heraus, dass die Gene in den Regionen des Genoms, von denen in den klinischen Proben gezeigt wurde, dass sie mit ELCs interagieren, in Plazenten aus komplizierten Schwangerschaften "viel häufiger exprimiert werden" als in normalen, sagte Weinberger.
Sie verglichen auch die Genexpression in Plazentaproben von männlichen und weiblichen Nachkommen. Sie fanden heraus, dass Schizophrenie-verwandte Gene, die mit ELCs interagieren, in den Plazenten männlicher Nachkommen viel dramatischer exprimiert werden als in denen weiblicher Nachkommen.
"Dies ist ein sehr dramatischer Befund. Wir wissen seit langem, dass all diese Entwicklungsstörungen bei Männern zwei- bis viermal häufiger auftreten als bei Frauen, und wir haben nie verstanden, wie dies sein könnte", sagte er.
Derzeit sind sich die Forscher nicht sicher, was für den Geschlechtsunterschied bei der Genexpression der Plazenta verantwortlich ist, sagte Weinberger.
Sein Team untersuchte die mögliche Rolle der Stressreaktion in der Plazenta. Viele Faktoren können die Plazenta belasten, einschließlich der Exposition gegenüber einem Virus oder dem Rauchen.
Sie fanden heraus, dass je mehr Schizophrenie-Gene in der Plazenta exprimiert werden, desto mehr eine Immunantwort erzeugt wird.
"Diese Effekte in der Plazenta führen letztendlich zu einem Risiko für den Fötus", sagte Weinberger.
Obwohl Forscher seit langem wissen, dass die Schwangerschaftsvorsorge für die frühkindliche Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, "haben wir auf molekularer und genetischer Ebene noch nie einen Einblick erhalten, wie sich dies in der Plazenta auswirkt", sagte er.
"Jemand hat einmal gesagt, dass sich das fehlende Bindeglied zwischen dem Risiko der Mutter und der Entwicklung des fetalen Gehirns seit langem in den Augen versteckt. Jetzt wissen wir, dass es sich um die Plazenta handelt", sagte er.
Diese neuen Ergebnisse führen zu einer Vielzahl von Fragen, die bei Beantwortung Aufschluss darüber geben könnten, wie die Plazenta gesünder gemacht werden kann, sagte Weinberger.
"Wenn wir etwas von dem, was wie Plazentastress und genomisches Stressrisiko aussieht, umkehren können, können wir möglicherweise das Auftreten einiger dieser Zustände bei einigen Personen verhindern", sagte er.
Zu diesem Zweck verwenden die Forscher die Stammzellentechnologie, um aus Menschen mit hohem Risiko für Plazentastress eine sogenannte "kleine Plazenta" zu generieren, um zu versuchen, sehr früh in ihrer Entwicklung festzustellen, was in diesen Zellen vor sich geht.
Weinberger sagt voraus, dass die Überwachung des Zustands der Plazenta und die Bestimmung einer möglicherweise riskanten Schwelle der Genexpression in diesem Organ "ein neues Forschungsgebiet" werden wird.
"Dies ist der erste Hinweis auf eine Roadmap, die möglicherweise zu einer Art Prävention führen könnte. Dies verhindert die Biologie des Risikos, lange bevor sich dieses Risiko wirklich etabliert", sagte er.
Die Autoren stellen fest, dass die Häufigkeit von ELCs in den Untersuchungsproben möglicherweise nicht repräsentativ für die in der Allgemeinbevölkerung ist.
Weinberger wies auch darauf hin, dass geburtshilfliche oder neonatale Komplikationen bei geschätzten 15% bis 20% der Schwangerschaften auftreten und dass diese in den meisten Fällen nicht zu negativen Ergebnissen führen.
Christopher A. Ross, MD, PhD, Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften an der Johns Hopkins Medicine in Baltimore, Maryland, kommentierte die Studie für Medscape Medical News als "bahnbrechend" und "Paradigmenwechsel".
"Ich denke, es ist eine der wichtigsten Studien zur psychiatrischen Genetik in den letzten Jahren", sagte er.
Die Forscher wussten, dass Gene wesentlich zum Schizophrenierisiko beitragen, aber es wurde angenommen, dass dies Gene im Gehirn sind, da Schizophrenie eine Hirnstörung ist, sagte Ross.
"Aber was diese Studie zusammenfasst, ist die Idee, dass ein Teil dieses genetischen Beitrags zur Schizophrenie tatsächlich von Genen stammt, die überwiegend in der Plazenta exprimiert werden", kommentierte er.
Die Forscher wussten auch, dass Umweltfaktoren - zum Beispiel Unterernährung oder Infektionen - während der Schwangerschaft zum Schizophrenierisiko beitragen und dass es bei Menschen subtile Entwicklungsstörungen zu geben scheint, noch bevor sie erkennbare Schizophreniesymptome haben.
"Meiner Ansicht nach setzt diese Studie all diese wichtigen Teile zusammen und setzt sie auf völlig unerwartete Weise zusammen", sagte Ross. "Wenn die Plazenta einer Mutter nicht optimal funktioniert, trägt dies zum Risiko für Schizophrenie bei."
Obwohl dies "ein allererster Schritt" ist, ist die Extrapolation dieser Ergebnisse auf die Behandlungsmöglichkeiten "aufregend", sagte Ross.
"Diese Studie eröffnet so viele verschiedene neue Denkweisen über Schizophrenie, neue Untersuchungswege und potenziell neue präventive Interventionen", kommentierte er.
Angesichts dieser Ergebnisse möchten Psychiater möglicherweise mehr mit ihren Kollegen in der Geburtshilfe und Pädiatrie über die Vermeidung geburtshilflicher Komplikationen sprechen, sagte er.
Die Anerkennung der Autoren für finanzielle und andere Unterstützung ist im Originalartikel aufgeführt. Dr. Weinberger und Dr. Ross haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Nat Med. Online veröffentlicht am 28. Mai 2018. Zusammenfassung
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