Ein Beratungsausschuss der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung von Lofexidinhydrochlorid, einem Nonopioid, zur Linderung von Symptomen bei abruptem Opioidentzug empfohlen.
Wenn die FDA den Empfehlungen des Gremiums folgt - wie es normalerweise der Fall ist - würde Lofexidin, ein α2-adrenerger Agonist, Clonidin (mehrere Marken) in die Entnahme-Toolbox aufnehmen. Clonidin wurde off-label als Nichtopioid zur Behandlung von Entzugssymptomen verwendet, es ist jedoch nicht klar, wie oft es angewendet wird. Die meisten Fälle von Opioidentzug werden mit Opioidtherapien wie Methadon oder Buprenorphin in Verbindung mit einer allmählichen Verjüngung behandelt.
Das Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee stimmte mit 11: 1 für die Vermarktung von Lofexidin als Lucemyra (US WorldMeds). Es erwies sich als sicher und wirksam bei der Verringerung von Symptomen wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Angstzuständen und einem allgemeinen Krankheitsgefühl, das Patienten häufig davon abhält, sich erfolgreich von Opioiden zurückzuziehen.
"Dies ist eine außerordentlich schwierig zu behandelnde Gruppe von Symptomen, und ich hatte das Gefühl, dass die gezeigten Unterschiede klinisch bedeutsam sind", sagte Dr. Felipe A. Jain, Assistenzprofessor für Psychiatrie an der University of California in San Francisco.
Das Mitglied des Beratungsgremiums, das gegen die Genehmigung gestimmt hat - die Verbrauchervertreterin Kim O. Witczak - sagte, sie glaube, das Unternehmen habe nicht genügend Beweise für die Wirksamkeit gezeigt, insbesondere um Menschen dabei zu helfen, sich langfristig vollständig zurückzuziehen.
Zusätzlich zur Zulassung für die Behandlung von Symptomen beantragte US WorldMeds die Zulassung der Behauptung, dass Lofexidin den Abschluss einer abrupten Opioid-Abbruchbehandlung erleichtert.
Witczak sagte auch, sie sei besorgt über Sicherheitssignale, einschließlich einer Zunahme der Inzidenz von Bradykardie, Hypotonie und Synkope im Zusammenhang mit Lofexidin in Studien.
Sie sagte: "Ich beschäftige mich mit dem Marketingaspekt" und wie Fragen der Sicherheit und Effektivität "der Öffentlichkeit mitgeteilt werden".
Die Sicherheit war auch anderen Diskussionsteilnehmern ein Anliegen, die sagten, sie glaubten nicht, dass die von US WorldMeds vorgeschlagene Tagesdosis von 3, 2 mg genehmigt werden sollte. In einer der zentralen Studien des Unternehmens zeigten Patienten, die diese Dosis erhielten, eine etwas größere Erleichterung, aber es gab auch eine höhere Inzidenz von kardiovaskulären Nebenwirkungen.
Das Unternehmen hat auch vorgeschlagen, eine Tagesdosis von 2, 4 mg zu verkaufen, was nach Ansicht der meisten Mitglieder des Beratungsausschusses angemessener war.
Lofexidin ist ein altes Medikament - es wird in Großbritannien seit 1992 als BritLofex vermarktet - aber in den USA war es nie erhältlich. Im Vereinigten Königreich beträgt die empfohlene Dosis 2, 4 mg / Tag; Die typische Behandlungsdauer beträgt 7 Tage.
In ihren beiden zentralen Studien testeten US WorldMeds unterschiedliche Dosen und Verwendungsdauern.
In Studie 3002 erhielten Patienten mit Opioidkonsumstörung und körperlicher Abhängigkeit von Heroin oder kurz wirkenden Opioiden 5 Tage lang zufällig Placebo oder Lofexidin 3, 2 mg täglich. In Studie 3003-1 wurde einer ähnlichen Patientenpopulation zufällig 7 Tage lang Placebo, 3, 2 mg Lofexidin täglich oder 2, 4 mg Lofexidin täglich zugeteilt.
Die Patienten wurden in akademischen Forschungseinheiten, kommunalen Behandlungszentren oder privaten Forschungszentren durch Werbung oder weil sie angekommen waren, um eine Behandlung zu suchen, rekrutiert. Alle wurden in bettlägerigen Pflegeeinrichtungen behandelt. Die Teilnehmer mussten sich unmittelbar vor der Randomisierung aktiv zurückziehen, wie dies durch eine objektive Opiatentnahmeskala von 2 oder mehr definiert wurde.
Die Patienten konnten keinen psychischen oder medizinischen Zustand haben, der die Teilnahme an der Studie verhinderte. Darüber hinaus wurden Patienten ausgeschlossen, wenn sie eine Vielzahl von Medikamenten einnahmen, darunter viele Psychopharmaka.
Das Unternehmen nahm 264 Patienten in Studie 3002 und 602 Patienten in Studie 3003-1 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand der Short Opiate Withdrawal Scale of Gossop (SOWS-Gossop) bewertet, bei der die Patienten aufgefordert werden, 10 Symptome nach Grad zu bewerten. Die Symptome können als nicht, leicht, mittelschwer oder schwer eingestuft werden. Die maximal mögliche Punktzahl beträgt 30, was für jedes Symptom eine Bewertung von schwerwiegend bedeuten würde.
Sowohl die FDA als auch USWorldMeds waren sich einig, dass Patienten, die Lofexidin in der 3002-Studie einnahmen, im Vergleich zu Patienten, die Placebo einnahmen, einen signifikanten 2-Punkte-niedrigeren Wert für SOWS-Gossop erzielten. Der Unterschied war in Studie 3003-1 weniger ausgeprägt - laut FDA gab es nur einen Unterschied von 0, 3.
Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit eines vollständigen Entzugs in beiden Studien bei Patienten, die Lofexidin einnahmen, signifikant höher.
Die Chancen standen besser, obwohl eine große Anzahl von Patienten den Entzug nicht abgeschlossen hatte.
In Studie 3002 beendeten 49% der Lofexidin-Patienten das 5-Tage-Behandlungsschema und wurden am 6. Tag oder später entlassen, verglichen mit 33% der Patienten, die Placebo erhielten. In der zweiten Zulassungsstudie beendeten 41% der Patienten, die 2, 4 mg Lofexidin erhielten, und 40% der Patienten, die 3, 2 mg einnahmen, 7 Behandlungstage, verglichen mit 28% der Patienten, die ein Placebo einnahmen.
Die fehlenden Daten waren anfangs besorgniserregend, sagten FDA-Gutachter, aber letztendlich sagten sie, dass Sensitivitätsanalysen die primären Wirksamkeitsergebnisse stützen.
Bei Patienten, die die 3, 2-mg-Dosis einnahmen, waren die Abbrüche am höchsten. In der zentralen 3003-1-Studie brachen 5% der Patienten, die diese Dosis einnahmen, wegen Bradykardie und 3% wegen Hypotonie, orthostatischer Hypotonie und Schlaflosigkeit ab (3% für jede Störung).
Die FDA sagte auch, dass Lofexidin das QTc-Intervall verlängert - ein Problem, das nach Ansicht der Mitglieder des Beratungsausschusses überwacht werden sollte, falls das Medikament zugelassen und vermarktet wird.
Die FDA wird voraussichtlich bis zum 26. Mai eine Entscheidung über Lofexidin treffen.
Weitere Neuigkeiten zu Medscape Psychiatry finden Sie auf Facebook und Twitter.
