TORONTO - Ein Medikament, das die Tau-Aggregation hemmt, reduziert das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (AD) signifikant, jedoch nur bei Patienten, die noch keine Standardtherapie mit AD-Medikamenten erhalten. Dies zeigt eine neue Phase-3-Studie.
Die Studie wird von einigen Experten als enttäuschend angesehen, da sie ihren primären Endpunkt, das Fortschreiten der Krankheit bei allen Patienten signifikant zu verringern, nicht erreicht hat, von anderen jedoch als positiv, da sie zukünftige Anweisungen für dieses Medikament enthält.
"Was wir hier haben, ist ein möglicherweise völlig neuer Behandlungsansatz, der auf der Tau-Pathologie basiert, die sehr eng mit dem kognitiven Rückgang verbunden ist. Wir haben gezeigt, dass Sie das Fortschreiten der Krankheit wirklich beeinflussen, wenn Sie diesen Weg angreifen", sagte er Studienforscher Claude M. Wischik, Professor für Psychiatrische Gerontologie, University of Aberdeen, Großbritannien.
Dr. Wischik ist Vorsitzender von TauRX Pharmaceuticals, dem Unternehmen, das das neue Mittel - Leukomethylthioninium-bis (hydromethansulfonat) (LMTX) - entwickelt, eine stabilisierte reduzierte Form von Methylthioninium.
In einer Phase-2-Studie wurde gezeigt, dass eine frühere Form des Moleküls als Monotherapie wirksam ist. Die Ergebnisse wurden 2008 auf der internationalen Konferenz der Alzheimer Association vorgestellt und von Medscape Medical News zu diesem Zeitpunkt berichtet.
Die neuesten Ergebnisse der Phase-3-Studie wurden hier auf der Internationalen Konferenz der Alzheimer Association (AAIC) 2016 vorgestellt.
Primärer Endpunkt nicht erreicht
Die multizentrische randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie umfasste 891 Patienten (62% weiblich) mit wahrscheinlicher AD, die einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 14 bis 26 hatten und eine klinische Demenzbewertung von 1 bis 2 hatten. und waren jünger als 90 Jahre.
Die Teilnehmer wurden an 115 Standorten in 16 Ländern in Europa, Nordamerika, Asien und Russland rekrutiert und zufällig einer von drei Studiengruppen zugeordnet: orale LMTX 150 mg / Tag, LMTX 250 mg / Tag oder Kontrolle / Placebo LMTX 8 mg / Tag Tag.
Nur 15% der Studienpatienten nahmen keine AD-Medikamente wie Cholinesterasehemmer oder Memantin ein. Der Anteil der Patienten, die die 15-monatige Studie abgeschlossen hatten, betrug 69%.
Das primäre Ergebnismaß der Studie war eine statistisch signifikante Änderung der Standardwerte für Kognition und Funktion gegenüber dem Ausgangswert: die ADAS-Cog-Werte (Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition) und ADCS-ADL-Werte (Cooperative Study Activities of Daily Living).
Zu den sekundären Ergebnissen gehörten die MRT-Bewertung des lateralen Ventrikelvolumens (LVV) als krankheitsmodifizierendes Ergebnis, der ADCS-Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) und der MMSE alle 3 Monate durch MRT.
ADAS-Cog- und ADCS-ADL-Bewertungen wurden danach alle 13 Wochen zu Studienbeginn durchgeführt. Schädel- und MRT-Scans wurden zu Studienbeginn / Screening und alle 13 Wochen durchgeführt.
Insgesamt konnte die Studie ihr primäres Wirksamkeitsergebnis nicht erreichen. Die Forscher fanden jedoch klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verringerungen des Krankheitsverlaufs in wichtigen Studienmaßnahmen, jedoch nur bei 15% der mit LMTX-Monotherapie behandelten Patienten.
Mit Blick auf die Schichtungsvariable der Einnahme oder Nichteinnahme anderer AD-Medikamente war das Ergebnis von hoher Bedeutung, sagte Dr. Wischik. Für ADS-cog war der P-Wert <0, 0001 und für ADCS-ADL 0, 0174.
"Wenn diese Patienten nicht mit AD behandelt wurden, ging es ihnen signifikant besser als den Kontrollpersonen oder den Patienten, die es als Add-On einnahmen", bemerkte Dr. Wischik.
Dr. Wischik fügte hinzu, dass es bei ADAS-Cog, MMSE oder ADCS-ADL keine Unterschiede in der Basisgruppe gab. In der milden, aber nicht moderaten Gruppe waren Standorte in Russland, Polen, Kroatien und Malaysia jedoch überrepräsentiert.
Vorläufige unveröffentlichte Ergebnisse einer anderen Studie der LMTX-Studie, an der nur Patienten in Nordamerika und Europa teilnahmen, zeigten den gleichen Effekt auch bei Patienten, die keine Standard-AD-Medikamente erhielten.
Massive Effekte
In dieser aktuellen Studie betrug der Rückgang des ADAS-Cog in der Kontrollgruppe 6 Einheiten, als die Forscher die Daten weiter "analysierten", und der Rückgang in den beiden aktiven Gruppen betrug 6, 25 (150-mg-Gruppe) und 5, 79 Einheiten (250) -mg Gruppe) (P <0, 0001 für beide).
"Dies sind Effekte, die nicht ignoriert werden können. Sie sind nur massiv", sagte Dr. Wischik.
Ähnlich war es mit dem ADCS-ADL, bei dem der Behandlungseffekt von LMTX 6, 5 (P = 0, 0013) für die 150-mg-Dosis und 6, 9 (P = 0, 0007) für die 250-mg-Dosis betrug.
Darüber hinaus gab es einen signifikanten Einfluss auf das Gehirnvolumen. Die Ausdehnung des LVV nahm bei der 150-mg-Dosis um 38% (P = 0, 0014) und bei der 250-mg-Dosis um 33% (P = 0, 0014) ab.
"Die Verringerung der Hirnatrophie ist robust. Es ist das erste Mal, dass dies in einer klinischen Studie bei AD beobachtet wurde", sagte Dr. Serge Gauthier, Direktor der Forschungseinheit für Alzheimer-Krankheit am McGill University Research Center für Studien zum Altern in Montreal. Quebec, Kanada.
Laut Dr. Gauthier ist LVV die "zuverlässigste" Messung der Hirnatrophie.
Dr. Gauthier stellte fest, dass die Forscher bei Patienten, die LMTX einnahmen, keine Mikroblutungen oder Schwellungen des Gehirns fanden.
"Das sind wichtige Informationen - dass Anti-Tau-Medikamente die Blutgefäßwand nicht stören, sodass Patienten nicht so genau überwacht werden müssen wie bei Antiamyloid-Behandlungen."
"Stadienspezifische" Behandlung
Das Sicherheitsprofil der Patienten in der Behandlungsgruppe war dem der Kontrollen ähnlich. Das häufigste unerwünschte Ereignis war Durchfall, der dazu führen könnte, dass einige Menschen die Medikamente absetzen, sagte Dr. Gauthier.
Es ist nicht klar, warum der Nutzen nur bei Patienten lag, die eine LMTX-Monotherapie erhielten, und nicht bei Patienten, die andere AD-Mittel einnahmen, sagte Dr. Gauthier.
Laut Dr. Wischik liegt dies nicht daran, dass diese anderen AD-Medikamente die Fähigkeit von LMTX beeinträchtigen, auf sein Ziel zu wirken. In In-vitro-Modellen hemmt LMTX Tau auch in Gegenwart dieser Medikamente. Bei Mäusen stört das Medikament die Cholinesterase nicht und scheint die Absorption nicht zu beeinträchtigen.
Diese anderen Medikamente könnten Transporter einschalten, "deren Aufgabe es ist, Dinge aus Gehirn und Körper herauszuholen, und LMTX ist nur ein unschuldiger Zuschauer. Sie haben den Clearance-Mechanismus eingeschaltet, und dieses Medikament ist möglicherweise empfindlich dafür." "sagte Dr. Wischik.
Die Studienteilnehmer befinden sich derzeit in einer offenen Erweiterung der Studie. Die Ermittler müssen nun jedoch entscheiden, ob Patienten, die andere AD-Medikamente erhalten, weiterhin an der Studie teilnehmen sollen, sagte Dr. Gauthier.
Angesichts dieser neuen Erkenntnisse spekulierte Dr. Gauthier, dass AD-Behandlungen möglicherweise "stadienspezifisch" sein könnten. In diesem Szenario kann ein Anti-Tau-Medikament früher verabreicht werden, möglicherweise während des prodromalen Stadiums der Krankheit, wobei Standardbehandlungen möglicherweise später eingeführt werden.
TauRx Pharmaceuticals sollte die Ergebnisse der Phase 3 einer LMTX-Studie bei Patienten mit frontotemporaler Demenz mit Verhaltensvarianten veröffentlichen. Dr. Wischik führte "Patent" -Probleme als Grund für den Rückzug an und würde keine weiteren Details liefern.
Bedenken
David Knopman, MD, Professor für Neurologie an der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, und stellvertretender Vorsitzender des medizinischen und wissenschaftlichen Beirats der Alzheimer-Vereinigung, der die Pressekonferenz leitete, sagte, das Gebiet brauche dringend neue Therapien.
Viele Merkmale dieser neuen Studie "sind wirklich bahnbrechend" und "sollten zukünftige Versuchsentwürfe beeinflussen", sagte D. Knopman.
Er äußerte sich jedoch enttäuscht über die Ergebnisse.
"Meine Ansicht zu klinischen Studien, die aus 30 Jahren Erfahrung hervorgegangen sind, ist, dass das einzige, was wirklich zählt, das primäre Ergebnis ist, das im Voraus festgelegt wurde."
Obwohl die sekundären Ergebnisse, insbesondere die bildgebenden Befunde, interessant sind, "ist unsere Erfahrung auf diesem Gebiet und in klinischen Studien im Allgemeinen, dass die sekundäre Analyse - und dies war eine sekundäre Analyse - mit Interpretationsschwierigkeiten behaftet ist."
Dr. Knopman sprach auch die Frage der Anwendbarkeit der Ergebnisse in Nordamerika an, wo die meisten Patienten eine Standardversorgung mit Cholinesterasehemmern oder Memantin erhalten.
"Es muss die Frage nach der Generalisierbarkeit dieser Ergebnisse aufwerfen."
Howard M. Fillit, MD, Neurowissenschaftler und Geriater sowie Gründungsdirektor und wissenschaftlicher Leiter der Alzheimer Drug Discovery Foundation, kommentierte die Ergebnisse ebenfalls und sagte, er sei ebenfalls enttäuscht über die Ergebnisse, da sie den primären Endpunkt nicht erreichen konnten.
Es sollte einen synergistischen Effekt geben, wenn Sie LMTX zu einem Cholinesterasehemmer oder zu Memantin hinzufügen, sagte Dr. Fillit. "Die Tatsache, dass diese Studie dies nicht herausgefunden hat, spricht wirklich für einen Mangel an Wirksamkeit."
Er wies darauf hin, dass der positive Befund in einer kleinen Teilstichprobe von Patienten lag, die "eine einzigartige Population" darstellt, weil sie weder Donepezil noch Memantin erhalten.
"Also, wer sind diese Leute und was ist einzigartig an ihnen, dass sie diese Drogen nicht bekommen?"
Einige dieser Patienten hatten möglicherweise psychiatrische Probleme oder bereits bestehende Krankheiten. Dr. Fillit wies darauf hin, dass Methylenblau (Methylthioniniumchlorid) ein Phenothiazin ist, das es schon lange gibt.
"Es war der Vorläufer von Chlorpromazin, dem ersten Antipsychotikum, das in den 1950er Jahren auf den Markt gebracht wurde."
Seine Theorie ist, dass Studienteilnehmer mit AD und Verhaltensstörungen, die nicht mit Standardmedikamenten behandelt wurden und LMTX erhielten, verbesserte psychiatrische Symptome hatten, die die Ergebnisse beeinflusst haben könnten.
Er stellte auch die in der Studie verwendeten Gehirnvolumenmessungen in Frage. Die "klassische" Methode zur Beurteilung der Atrophie sei nicht LVV, sagte er.
"Ich möchte die Hippocampus-Atrophie-Raten sehen. Wenn die Autoren einen Effekt auf die LVV, aber keinen Effekt auf die Hippocampus-Atrophie feststellen würden, würde dies die Gültigkeit der Ergebnisse weiter in Frage stellen."
Laut Dr. Wischik haben die Forscher jedoch die Hippocampusatrophie gemessen und eine signifikante Verzögerung der Atrophierate festgestellt, jedoch "nur bei den milden und nur bei der höchsten Dosis ohne Wirkung bei den Moderaten. Die Effektgröße betrug insgesamt wieder 36% die Ermäßigung." Diese Daten, fügte er hinzu, "werden verfügbar sein, wenn das Papier, das jetzt in einem von Experten begutachteten Journal veröffentlicht wird, veröffentlicht wird."
Dr. Gauthier ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von TauRX; Seine Website war an Studien zum Testen von LMTX beteiligt. Dr. Fillit hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Internationale Konferenz der Alzheimer-Vereinigung (AAIC) 2016. Abstract 04-08-02. Präsentiert am 27. Juli 2016.
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