TORONTO - Ein neues Mittel zur Regulierung des Glukosestoffwechsels im Gehirn beeinflusst die Wahrnehmung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (AD) erheblich. Dies geht aus einer kleinen Phase-2-Studie hervor.
Die Studie zeigte, dass mehr als die Hälfte der Patienten, die das Medikament einnahmen (T3D-959 genannt), eine mindestens 1-Punkt-Verbesserung der kognitiven Subskala für die Bewertung der Alzheimer-Krankheit (ADAS-cog) erlebten.
"Dies ist ein Game Changer", sagte John Didsbury, PhD, Gründer und CEO von T3D Therapeutics, dem Unternehmen, das das Medikament entwickelt. "Es ist ein völlig neuer metabolischer Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit."
Die ADS-Zahnradänderungen, die mit dem neuen Agenten beobachtet wurden, "sind größer als mit allem, was Sie hier auf dieser gesamten wissenschaftlichen Konferenz sehen werden", sagte Dr. Didsbury. Er diskutierte seine Forschung mit Medscape Medical News während der Internationalen Konferenz der Alzheimer Association (AAIC).
Andere Experten sind jedoch vorsichtiger und sagen, es sei zu früh, um sich über eine kleine und offene Studie zu freuen.
Verhungertes Gehirn
AD wird durch "Hunger" des Gehirns verursacht, der zu Entzündungen und Ablagerungen von Plaques und Verwicklungen führt, sagt Dr. Didsbury, dessen Hintergrund die Diabetesforschung umfasst. Das neue orale Mittel ist ein Insulinsensibilisator und verbessert so den Glukosestoffwechsel im Gehirn "dramatisch", sagte er.
Das Medikament hilft dabei, wichtige Signalwege einzuschalten, die für das Gedächtnis lebenswichtig zu sein scheinen, einschließlich des kanonischen WNT-Signalwegs, des Insulinsignals und des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Signals, erklärte er.
James Hendrix, PhD, Direktor für globale wissenschaftliche Initiativen, medizinische und wissenschaftliche Beziehungen, Alzheimer Association, sagt, dass dieses Ziel geringfügig von dem von Pioglitazon abweicht, einem Diabetes-Medikament, das in einer Phase-3-Studie getestet wurde, die als TOMORROW-Studie bezeichnet wird.
Die laufende multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte TOMORROW-Studie soll zum Teil die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Pioglitazon als Behandlung zur Verzögerung des Auftretens einer leichten kognitiven Beeinträchtigung bei kognitiv normalen Personen mit hohem genetischen Risiko für AD bewerten.
T3D-959 und Pioglitazon zielen auf ähnliche Wege ab, "unterscheiden sich jedoch geringfügig in Bezug auf die Selektivität und möglicherweise in der Pharmakologie, so dass es sich um einen ähnlichen Ansatz handelt", um den Hirnstoffwechsel zu beeinflussen, aber nicht genau gleich, sagte Dr. Hendrix.
Die aktuelle explorative Studie mit T3D-959 umfasste 36 Patienten im Durchschnittsalter von 73 Jahren mit leichter oder mittelschwerer AD (Mini-Mental State Examination Score, 14 bis 36) in drei Zentren in den USA.
Die Patienten nahmen das Medikament 14 Tage lang einmal täglich in Kapselform mit 3 mg, 10 mg, 30 mg oder 90 mg ein.
Gemäß einer "losen" Definition des Responders (mindestens 1 Punkt Verbesserung gegenüber ADAS-Zahnrad) verbesserten sich 17 von 32 Patienten nach 2 Wochen um durchschnittlich 4, 4 Punkte.
Mit einer strengeren Definition des Responders (eine Verbesserung um 2 Punkte oder besser) verbesserten sich 14 Patienten um etwa 4, 78 Punkte.
Und mit einer noch strengeren Definition des Responders (eine Verbesserung um 3 Punkte oder mehr) antwortete fast ein Drittel der Patienten (10 von 32 Patienten oder 31%) mit einer Verbesserung von fast 6 Punkten (5, 74).
"Dies ist eine enorme Verbesserung", kommentierte Dr. Didsbury.
Es gab keinen Unterschied in der Reaktion zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Erkrankung.
Die Effekte scheinen auch dauerhaft zu sein; Für alle Patienten in allen Dosen verbesserte sich der durchschnittliche ADAS-Zahn-Score um weitere 0, 22 Punkte, nachdem die Patienten 1 Woche lang nicht mit dem Medikament behandelt worden waren, sagte Dr. Didsbury.
Die 10 Patienten, die sich am Ende der medikamentösen Behandlung um 3 Punkte oder mehr verbesserten, hatten eine zusätzliche Verbesserung von 0, 29 Punkten, nachdem sie 1 Woche lang nicht medikamentös behandelt worden waren, sagte er.
Eine Analyse mit Fluorodesoxyglucose-Positronen-Emissionstomographie-Neuroimaging zeigte auch, dass das Medikament den Glucosestoffwechsel in Bereichen des Gehirns verbesserte, die an AD beteiligt sind, einschließlich Insula, Cingulat, Putamen und Fontal-Cortex inferior.
"Ein niedriger Zuckerstoffwechsel ist ein Kennzeichen dieser Krankheit und ein besserer Prädiktor für den zukünftigen kognitiven Rückgang als die Plaque- oder Tau-Belastung", so Dr. Didsbury.
Keiner der Studienteilnehmer habe Nebenwirkungen erfahren, sagte er.
Das Medikament kann auch den Stoffwechsel außerhalb des Gehirns beeinflussen. "Insbesondere kann es die Lipidhomöostase und Energiehomöostase steuern, indem es die Oxidation von Fettsäuren, die Energiedissipation und die Mitochondrienatmung reguliert", sagte Dr. Didsbury.
Dr. Didsbury sagte, er kenne kein anderes Unternehmen, das einen ähnlichen Agenten entwickelt.
Gegen den Strich
"Wir sind die kleine Maus, die brüllte", sagte er. "Wir gehen gegen den Strich und fordern die konsenswissenschaftliche Ideenblase heraus, dass Plaques oder Verwicklungen AD verursachen. Für uns sind dies Manifestationen der Krankheit, keine Ursache."
Da Stoffwechselstörungen des Gehirns der "Upstream-Treiber" von AD sind, hilft dies zu erklären, warum so viele Patienten Amyloid-Plaques haben, aber diese Krankheit nicht bekommen, sagte Dr. Didsbury.
Seiner Ansicht nach sind diese neuen Ergebnisse beeindruckender als diejenigen, die für andere auf dem Treffen diskutierte Arzneimittel gezeigt wurden, einschließlich BACE 1-Inhibitoren (Amyloid-Vorläuferprotein-spaltendes Enzym 1 an der β-Stelle), sagte er. Einige Poster auf dem diesjährigen AAIC-Treffen zeigten frühe Ergebnisse für Wirkstoffe, die BACE 1 hemmen und für die Produktion von neurotoxischem β-Amyloid-Peptid erforderlich sind, von dem angenommen wird, dass es eine entscheidende Rolle bei AD spielt.
Dr. Didsbury und seine Kollegen haben die Wirkung ihres neuen Arzneimittels auf den Amyloid- oder Tau-Spiegel nicht untersucht. "Der Lackmustest für uns ist, wie es dem Patienten geht und wie es funktioniert."
Vier der ursprünglichen Patienten nehmen jetzt an einer 26-wöchigen offenen Verlängerungsstudie teil. Nachdem sie 2 bis 4 Monate lang nicht mit dem Medikament behandelt worden waren, nahmen sie das Medikament erneut für die Verlängerungsstudie ein.
Nach Abschluss einer weiteren Phase-2-Studie hofft das Unternehmen, eine Phase-3-Studie starten zu können, sagte Dr. Didsbury.
Längere und größere Studien mit diesem Medikament sind erforderlich, betonte Dr. Hendrix. Während die ersten Ergebnisse "vielversprechend" und "potenziell aufregend" aussehen, sagte Dr. Hendrix, "müssen wir diese Aufregung mit dem Wissen mildern, dass dies klein und früh ist, und es ist eine offene Studie, so dass es keine Placebo-Gruppe zum Vergleich gibt."
Das Konzept, dass AD eine Art Diabetes des Gehirns ist, wird an anderer Stelle untersucht. Zusätzlich zur TOMORROW-Studie untersuchen Forscher ein intranasales Insulin in der Hoffnung, dass es in das Gehirn gelangt und den Stoffwechsel und die Kognition beeinflusst. injiziertes Insulin überschreitet nicht die Blut-Hirn-Schranke, fügte er hinzu.
"Wir müssen warten, um zu wissen, was der beste Ansatz ist", sagte Dr. Hendrix.
Die Studie wurde von T3D Therapeutics finanziert. Dr. Didsbury ist Gründer und CEO des Unternehmens. Dr. Hendrix hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Internationale Konferenz der Alzheimer-Vereinigung (AAIC) 2016. Abstract 390. Präsentiert am 27. Juli 2016.
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