LONDON - Trotz negativer Ergebnisse aus den einzigen zwei Phase-3-Studien mit neuen Arzneimitteln auf dem Programm der letzten Woche auf der Internationalen Konferenz der Alzheimer Association (AAIC) 2017 in Idalopirdin (Lundbeck) und Nilvadipin (Archer Pharmaceuticals) sind Experten auf diesem Gebiet immer noch zuversichtlich, dass einige neue Mittel gegen Alzheimer werden in den nächsten Jahren verfügbar sein.
"Es war in den letzten Jahren frustrierend, aber es gibt wachsende Investitionen der Industrie auf dem Gebiet der Alzheimer-Krankheit mit mehr als 60 Arzneimitteln in der späten klinischen Entwicklung", so David Morgan, Professor für molekulare Pharmakologie und Physiologie an der University of South Florida in Tampa. sagte Medscape Medical News.
Dr. Morgan präsentierte Daten von Forschern gegen Alzheimer (RA2), die einen Anstieg der Phase-2-Medikamente um 18% (von 49 auf 58) und einen Anstieg der Phase-3-Medikamente (von 30 auf 32) um 7% in der Entwicklung von 2016 bis 2017 berichteten.
Der Bericht legt optimistisch nahe, dass 27 Medikamente gegen Alzheimer (AD) in klinischen Studien der Phase 3 und acht Medikamente in Studien der Phase 2 in den nächsten 5 Jahren auf den Markt kommen könnten. Es wird auch darauf hingewiesen, dass die derzeit in der klinischen Entwicklung befindlichen Medikamente viele verschiedene Wirkmechanismen aufweisen, wobei 23 auf den Amyloidaufbau im Gehirn und 28 auf die Neurotransmitteraktivität abzielen.
"Wir sind von dieser sehr amyloidzentrierten Sichtweise in Bezug auf die Pharmakologie zu einer übergegangen, die viele verschiedene Ansätze umfasst. Alzheimer ist eine komplexe Krankheit, daher wird es viele potenzielle Ziele geben, und es ist wahrscheinlich, dass keines dieser Ziele für sich allein gilt." erfolgreich sein ", sagte Dr. Morgan.
Er bemerkte, dass "nur wenn wir einige Optionen zusammenstellten, wir eine Wirkung" bei HIV / AIDS-Behandlungen erzielten, mit ähnlichen Ergebnissen unter anderen Bedingungen. "Ich denke, wir befinden uns in einem sehr frühen Stadium, aber ich bin von der Entwicklungspipeline ermutigt, und ich denke, wir werden in den nächsten 10 Jahren ein Rüstzeug haben", sagte er.
Dr. Morgan wies auch darauf hin, dass sich die Entwicklung auf frühere Krankheiten konzentriert, insbesondere bei Patienten, bei denen noch keine Symptome aufgetreten sind. "Wir schauen jetzt definitiv früher, und das ist ein großer Schritt nach vorne. Prävention ist immer einfacher als Behandlung."
Auf dem AAIC-Treffen wurden auch Phase-2-Studien mit mehreren neuen Arzneimitteln vorgestellt, die einige Anzeichen für einen Nutzen zeigten. Dazu gehörten Bryostatin (in Entwicklung von Neurotrope Biosciences), ein neues Medikament, das auf das Wachstum neuer Synapsen abzielt, und eine neue Formulierung des Zytokins GM-CSF (Leukin).
Die Nachrichten zu den letzten Phase-3-Studien waren jedoch nicht gut. Auf dem AAIC-Treffen sollten zwei solcher Programme vorgestellt werden: eines zu Idalopirdin, das zuvor als negativ angekündigt wurde, und das andere zu dem Kalziumkanalblocker Nilvadipin (Nilvad-Studie).
Nilvadipin negativ
Die Präsentation der Nilvad-Studie wurde tatsächlich in letzter Minute zurückgezogen, aber die Zusammenfassung kam zu dem Schluss, dass "die vorab festgelegte Primäranalyse für diese Studie negativ war und die Ergebnisse keinen Nutzen von Nilvadipin als Zusatzbehandlung für Patienten mit milder Wirkung anzeigen" AD zu moderieren.
In der Zusammenfassung wird darauf hingewiesen, dass in präklinischen Studien gezeigt wurde, dass Nilvadipin den zerebralen Blutfluss verbessert und den Amyloidspiegel senkt sowie entzündungshemmende und tauhemmende Eigenschaften besitzt.
Die Nilvad-Studie war eine 18-monatige, randomisierte kontrollierte Studie, die an 23 Zentren in Europa durchgeführt wurde und 511 Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD umfasste. Diese Teilnehmer erhielten entweder einmal täglich 8 mg Nilvadipin mit langsamer Freisetzung oder Placebo.
Die koprimären Ergebnisse waren die Progression auf der AD-Bewertungsskala Cognitive-12 (ADAS-Cog12) und auf der Bewertungsskala für klinische Demenz in der dreistufigen Analyse-Strategie. Die vorab festgelegten Primäranalysen zeigten keinen Behandlungsvorteil bei Änderung des ADAS-Cog12-Scores im Vergleich zu Placebo (P = 0, 44). Sekundäre Ergebnisse zeigten keine Auswirkungen von weiterem Interesse.
Der leitende Ermittler der Nilvad-Studie, Brian Lawlor, MD, Trinity College, Dublin, Irland, sagte gegenüber Medscape Medical News, die Präsentation sei zurückgezogen worden, da die Datenanalyse noch nicht abgeschlossen sei.
"Das Papier, das die Ergebnisse beschreibt, ist in Vorbereitung auf die Einreichung und wird umfassendere Informationen liefern als in der zurückgezogenen Zusammenfassung", sagte er. "Wir gehen davon aus, dass eine Präsentation der Ergebnisse zu einem anderen Zeitpunkt sehr wahrscheinlich ist."
Idalopirdine Post Mortem
Die endgültigen Ergebnisse von drei Phase-3-Studien mit Idalopirdin (STARSHINE, STARBEAM und STARBRIGHT) wurden auch auf dem Treffen von Dr. Alireza Atri vom California Pacific Medical Center in San Francisco vorgestellt.
"Eines der größten Arzneimittelentwicklungsprogramme bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit hat keine allgemeine Wirksamkeit gezeigt", sagte er. "Obwohl eine günstige Sicherheit und Verträglichkeit gezeigt wurde, konnten wir die in der früheren Proof-of-Concept-Studie gezeigten Wirksamkeitsergebnisse nicht wiederholen."
In den Studien wurde der 5HT6-Antagonist in Dosen von 10 bis 60 mg pro Tag bei 2500 Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD getestet, die alle bei der Mini-Mental State Examination (MMSE) Werte von 12 bis 22 aufwiesen.
Die Ergebnisse zeigten insgesamt keinen deutlichen Unterschied zwischen Placebo und Medikament an den primären Endpunkten der Veränderungen bei ADAS-Cog und den globalen ADCS-CGIC-Scores. Es gab einige Hinweise auf einen Nutzen von STARBRIGHT bei schwereren Patienten (MMSE-Scores, 12 - 19), aber in der milderen Gruppe gab es keine Auswirkungen (MMSE-Scores, 19 - 22).
Dr. Atri war sichtlich emotional, als er seine Präsentation beendete. "Dies geschieht nicht ohne eine unglaubliche Anzahl von Menschen, die jahrelang so hart gearbeitet haben. Wir alle haben darüber geweint. Das hat 10 Jahre Arbeit gekostet, aber wir müssen weitermachen."
Er sagte, die negativen Ergebnisse der Idalopirdin-Studien hätten "die Unterstützung für den Ansatz der Verwendung von 5HT6-Antagonisten bei Alzheimer geschwächt. Es gibt jedoch noch andere Medikamente dieses Typs in unterschiedlichen Dosen, die noch getestet werden."
Dosis in Frage gestellt
Dr. Morgan, Co-Vorsitzender der Sitzung, erklärte gegenüber Medscape Medical News, dass die Idalopirdin-Ergebnisse "eine große Enttäuschung sind", insbesondere da vielversprechende Ergebnisse der Phase 2 vorlagen.
"Ich denke, ein Teil des Problems könnte darin bestanden haben, dass sie die Dosis von 90 mg in Phase 2 auf 10, 30 und 60 mg in Phase 3 reduziert haben. Angesichts dessen ist es plausibel, dass sie nicht genug Medikamente an Bord hatten." er sagte. "Ich denke, sie haben in Phase 2 Erhöhungen der Leberenzyme bei höheren Dosen erwähnt, aber es gibt viele Medikamente, die die Leberenzyme erhöhen. Schauen Sie sich zum Beispiel die Statine an."
Der andere Cochair, Eric Karran, PhD, AbbVie Inc, USA, sagte, es sei ungewöhnlich, einen solchen Dosisbereich in einer Phase-3-Studie zu sehen, und befragte Dr. Atri, ob Rezeptorbelegungsstudien durchgeführt worden seien, um die geeignete Dosis zu erreichen.
Dr. Atri antwortete, dass eine solche Studie bei jüngeren Menschen ohne Alzheimer durchgeführt worden sei. Daraus ergab sich, dass eine Dosis von 30 bis 60 mg pro Tag eine Belegung von mindestens 80% für 24 Stunden ergeben würde.
Dr. Morgan erklärte, dass die 5HT6-Antagonisten als symptomatische Mittel für AD positioniert werden, ähnlich wie Memantin und die Cholinesterasehemmer. Obwohl solche Wirkstoffe nicht unbedingt auf die Ursache der Erkrankung abzielen, glaubt er, dass Wirkstoffe, die sich auf die Verbesserung des Gedächtnisses konzentrieren, immer noch einen Wert haben.
"L-Dopa ist seit Jahren die Haupttherapie bei Parkinson und zeigt, dass symptomatische Medikamente einen langfristigen Nutzen haben können", sagte er.
GM-CSF: Vielversprechende vorläufige Ergebnisse
In Phase-2-Studien zeigten frühe Ergebnisse mit einer Formulierung des rekombinanten humanen GM-CSF (Leukin) des Zytokins bei 13 Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD eine Verbesserung durch mittlere Änderungen der Ergebnisse der MMSE und der Aktivitäten des täglichen Lebens im Vergleich zu 19 Patienten, die Placebo erhielten. Leukin wurde 3 Wochen lang in einer subkutanen Dosis von 250 mg / m 2 pro Tag an 5 Tagen in der Woche verabreicht.
Die randomisierte kontrollierte Studie, die auf dem AAIC-Treffen als Poster vorgestellt wurde, ist noch im Gange. Es basiert auf Beobachtungen, dass Patienten mit rheumatoider Arthritis und hochregulierten GM-CSF-Spiegeln ein reduziertes Risiko für die Entwicklung von Alzheimer haben und dass tägliche Injektionen des Zytokins die Alzheimer-Pathologie um mehr als 50% reduziert und die kognitive Beeinträchtigung transgener Alzheimer-Mäuse vollständig rückgängig gemacht haben.
Darüber hinaus zeigten Patienten mit Knochenmarktransplantation, die wegen Leukopenie mit GM-CSF behandelt wurden, nach 6 Monaten eine signifikant verbesserte Kognition im Vergleich zu Patienten, die GM-CSF allein oder überhaupt nicht behandelt hatten.
Der leitende Forscher Huntington Potter, MD von der University of Colorado, Denver, kommentierte die aktuelle Studie gegenüber Medscape Medical News: "Wir sind vorsichtig optimistisch in Bezug auf diese vorläufigen positiven Ergebnisse. Wir hatten keine Verbesserung der kognitiven Maßnahmen in erwartet." nur 3 Wochen Behandlung.
"Natürlich müssen wir die Wirkung von Leukin in einem längeren Versuch weiter untersuchen, um festzustellen, ob die Ergebnisse stimmen", fügte Dr. Potter hinzu. "Wir haben eine Teilfinanzierung für eine so längere, 6-monatige Studie von der Alzheimer-Vereinigung und hoffen, diese Studie in einigen Monaten starten zu können."
Bryostatin
In einer anderen Phase-2-Studie wurden einige mögliche vorläufige Hinweise auf eine verbesserte Wahrnehmung von Bryostatin gezeigt.
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass die Verbindung, ein Proteinkinase-C-Epsilon-Aktivator, das Wachstum neuer Synapsen induziert und den neuronalen Tod verhindert. Es stellt eine neue therapeutische Strategie für AD dar, da angenommen wird, dass der synaptische Verlust einen großen Einfluss auf die kognitiven Defizite der Erkrankung hat, berichtete der leitende Forscher Martin Farlow von der Indiana University School of Medicine in Indianapolis.
In der 13-wöchigen Studie wurden 147 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD 20 oder 40 μg Bryostatin oder Placebo nach dem Zufallsprinzip ausgewählt. Das Medikament ist derzeit nur als injizierbare Formulierung erhältlich und wurde über einen Zeitraum von 12 Wochen durch intravenöse Infusion in sieben Dosen verabreicht.
Die Ergebnisse zeigten Verbesserungen mit der 20-μg-Dosis im primären kognitiven Endpunkt der Score-Änderung bei der Batterie für schwere Beeinträchtigungen. Die Ergebnisse für den sekundären funktionellen Endpunkt, die kooperativen Studienaktivitäten zur Alzheimer-Krankheit im täglichen Lebensinventar, Version mit schwerer Beeinträchtigung, zeigten ebenfalls eine Verbesserung mit der 20-μg-Dosis.
Bei der 40-μg-Dosis wurde kein therapeutisches Signal beobachtet, was auch mit einem inakzeptablen Ausmaß an unerwünschten Ereignissen verbunden war, berichtete Dr. Farlow.
"In dieser explorativen Studie zur Bewertung eines neuartigen Wirkmechanismus sehen wir ein ermutigendes therapeutisches Signal bei Alzheimer-Patienten im Spätstadium mit der 20-μg-Gruppe, das über Zeitpunkte mit relativ geringer Toxizität und guter Verträglichkeit aufrechterhalten wurde", sagte er.
"Es ist jetzt wichtig zu bestimmen, ob diese Effekte über einen längeren Zeitraum beibehalten und verstärkt werden können."
In einer Pressemitteilung sagte Neurotrope, dass das Fehlen eines Signals bei der höheren 40-μg-Dosis nicht völlig unerwartet war, basierend auf den In-vitro-Dosis-Antwort-Merkmalen der Bryostatin-induzierten Proteinkinase-C-Epsilon-Aktivierung. "Wie bei der 40-μg-Dosis zu sehen ist, scheint die obligatorische Herunterregulierungsphase die anfängliche Aktivierungsphase zu überschreiben, wodurch der gewünschte klinische Effekt gemindert wird", stellte das Unternehmen fest.
Während der Diskussion schlug der Co-Vorsitzende der Sitzung, Dr. Karran, vor, dass dieses Profil wahrscheinlich zu einem begrenzten therapeutischen Fenster führen würde, was zu pharmakokinetischen Problemen führen könnte.
"Ja, wenn die Dosis zu hoch wird, wird das Enzym gehemmt", antwortete Dr. Farlow. "Wir brauchen eine subkutane oder orale Formulierung und müssen mehr daran arbeiten, dies zu untersuchen."
Die Anteile an Neurotrope fielen im Mai um 30%, als erstmals Top-Line-Details dieser Ergebnisse veröffentlicht wurden. Dr. Farlow schlug vor, dass die Investmentgemeinschaft dies als eine spätere Phase-2-Studie interpretiert habe. Stattdessen sollte es als viel frühere Proof-of-Concept-Studie zur Dosisfindung betrachtet werden und als solche einige vielversprechende Ergebnisse zeigen, sagte er.
Die NILVAD-Studie wird vom Verbundprojekt des Themas Gesundheitsthema des Rahmenprogramms 7 der Europäischen Kommission finanziert. Dr. Atri hat eine persönliche Vergütung für Aktivitäten mit Lundbeck erhalten. Dr. Potter wird als Erfinder von drei Patenten der University of South Florida zur Verwendung von GM-CSF für AD benannt. Dr. Farlow war als Berater für Neurotrope Biosciences tätig.
Internationale Konferenz der Alzheimer-Vereinigung (AAIC) 2017: Abstracts P3-011, P4-572, DT-02-01 und DT-02-02. Präsentiert am 18. und 19. Juli 2017. Zusammenfassung DT-02-04, zurückgezogen.
