LONDON - In klinischen Studien sind Antiamyloid-Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) nicht ausreichend. Eine Gruppe von Forschern verfolgt einen alternativen Ansatz - menschliches Plasma.
Es ist noch früh in der Untersuchung des Ansatzes, aber Experimente in einem Mausmodell sind ermutigend, und Ergebnisse einer Studie über die Verwendung von Plasmainfusionen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD werden bald erwartet.
Dieser neuartige Ansatz wurde hier auf der Internationalen Konferenz der Alzheimer Association (AAIC) 2017 beschrieben.
Die Infusion von menschlichem Blut in Patienten mit Demenz ist sinnvoll. Es gibt zahlreiche Anekdoten von AD-Patienten, die sich einer Bluttransfusion unterziehen und anschließend eine Verbesserung des Gedächtnisses erfahren, die tagelang anhält.
Darüber hinaus ist ein neuer Ansatz für AD-Therapeutika dringend erforderlich, sagte Dr. Steven Braithwaite, wissenschaftlicher Leiter von Alkahest, der die Ergebnisse einer Studie zur Verwendung von Plasma-Infusionen bei Tieren am AAIC vorstellte, gegenüber Medscape Medical News.
Dr. Steven Braithwaite
"Es gab viele Ansätze, um auf einzelne Teile der Pathologie abzuzielen - Amyloid-Antikörper und jetzt Tau-Antikörper -, aber reicht es aus, nur auf ein kleines Stück der Biologie abzuzielen? Hier können wir viel mehr als das anvisieren." er sagte.
Dr. Braithwaite bezog sich auf Experimente mit Plasma-Infusionen bei immungeschwächten Mäusen. Dr. Braithwaite und sein Team verbanden zunächst das Kreislaufsystem einer jungen Maus mit dem einer alten Maus, ein Prozess, der als heterochrone Parabiose bekannt ist.
"Das waren die ersten Daten, die zeigten, dass Sie eine alte Maus mit einer jungen Maus verjüngen können", sagte Dr. Braithwaite.
Die Forscher infundierten dann nur die löslichen Komponenten, das Plasma, von jungen Mäusen in alte Mäuse und sahen ähnliche kognitive Verbesserungen.
Aber Mausplasma ist beim Menschen aufgrund von Immunantworten und Abstoßung nicht lebensfähig. Die Gruppe von Dr. Braithwaite machte den nächsten Schritt, stattdessen junges menschliches Plasma zu verwenden.
Für ihre Experimente verwendeten die Forscher Blut von 18-Jährigen, das von Grifols gesammelt wurde, einem Unternehmen, das das gesamte Plasma aufnimmt und es in seine Bestandteile fraktioniert. Dazu gehört der Gerinnungsfaktor VIII zur Anwendung bei Patienten mit Hämophilie und Humanalbumin zum Volumenersatz oder zur Korrektur von Hypoalbuminämie.
Das optimale Alter der Spender für die Erzielung der besten kognitiven Ergebnisse ist noch unklar, aber das Alter von 18 Jahren ist im Allgemeinen das jüngste Alter, das Blutspender erreichen können, sagte Dr. Braithwaite.
Die Mäuse in den Experimenten sind im Allgemeinen ungefähr 1 Jahr alt, was laut Dr. Braithwaite ungefähr einer Person im Alter von 70 bis 80 Jahren entspricht.
Nach der Messung der Geschwindigkeit und Entfernung, die sich die Mäuse in einem Freilandtest bewegten, stellten die Forscher fest, dass die Mäuse "jünger handelten", sagte Dr. Braithwaite.
Die Verhaltensänderungen der Mäuse korrelierten mit histologischen Veränderungen, die auf eine Neurogenese hinweisen.
"Die Neurogenese, die Erzeugung neuer Neuronen, impliziert, dass es Veränderungen im Gehirn gibt, die den Verlust von Neuronen bei Indikationen wie der Alzheimer-Krankheit überwinden und eine gesündere Umgebung für eine verbesserte Gehirnfunktion schaffen können", sagte Dr. Braithwaite.
Die Mäuse zeigten diese Verbesserungen 3 Monate nach einer Infusion weiter.
Es ist jedoch nicht klar, ob die Infusionen die Lebensdauer verlängerten.
"Wir haben nicht untersucht, wie lange die Mäuse noch lebten, da wir hauptsächlich daran interessiert sind, die Lebensqualität und nicht die Langlebigkeit zu verbessern", sagte Dr. Braithwaite.
Der Grund, warum dieser Ansatz so gut funktioniert, hat wahrscheinlich etwas mit der Veränderung der Zusammensetzung von Proteinen im Plasma im Laufe der Zeit zu tun, sagte er.
Analysen zeigen, dass mit dem Alter etwa 15% des Plasmas signifikante Veränderungen erfahren - die Spiegel der schädlichen Faktoren nehmen zu und die Spiegel der nützlichen Faktoren nehmen ab, sagte er.
"Zytokine und andere entzündliche Moleküle nehmen mit dem Alter zu, also könnten wir vielleicht einige davon reduzieren, und die Wachstumsfaktoren, die wir in der Jugend haben, sinken mit dem Alter, also könnten wir diese möglicherweise wieder auffüllen, um einige neue regenerative Ereignisse im Gehirn auszulösen."
Dr. Braithwaite wies darauf hin, dass sich das Protein Amyloid Beta mit dem Alter ändert und ein Kennzeichen von AD ist. "Dieser Ansatz ist also kein allzu seltsames Konzept."
Es ist nicht das erste Mal, dass Forscher auf dem Gebiet der Demenz mit menschlichem Plasma experimentieren.
Vor einigen Jahren testeten Forscher intravenöses Immunglobulin (IVIG), eine weitere Fraktion des Plasmas, bei Demenzkranken. Das Grundprinzip war, dass IVIG fremde Proteine angreifen würde.
"Sie injizierten Antikörper gegen eine ganze Reihe von Proteinen - den natürlich produzierten Immunglobulinpool", sagte Dr. Braithwaite.
Die Experimente waren nicht ganz erfolgreich.
"Es gab einige Hinweise in diesen Versuchen, aber nichts Bedeutendes", sagte Dr. Braithwaite. Er fügte hinzu, dass es einige Fragen gab, ob die Dosierung ausreichend war und ob andere im Plasma vorhandene vorteilhafte Faktoren möglicherweise fehlten.
Er ist zuversichtlicher in Bezug auf diesen neuen Ansatz, den sein Unternehmen entwickelt hat. Ein Test von ganzen jungen menschlichen Plasma-Infusionen beim Menschen wurde nun abgeschlossen. Die Studie umfasste 18 Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD an der Stanford University. Die Patienten erhielten 4 Wochen lang eine Infusion pro Woche.
Ziel der Studie war es, die Sicherheit und Verträglichkeit der Infusionen zu testen. Es gab auch einige Wirksamkeitsendpunkte, obwohl Dr. Braithwaite betonte, dass die Studie nicht auf Wirksamkeit ausgelegt sei.
Die Studie wurde zur Präsentation auf der CTAD-Konferenz (Clinical Trials in AD) eingereicht, die im November in Boston, Massachusetts, stattfinden wird, sagte Dr. Braithwaite.
Der nächste Schritt besteht darin, nur die Proteine zu identifizieren und dann zu liefern, die die Funktion steuern.
"Die Idee ist, tatsächlich Proteintherapeutika oder Peptide herzustellen, die diese Funktion rekapitulieren."
Dies würde die Notwendigkeit von Plasmaspendern vermeiden.
Andere Elemente des Plasmas können Patienten mit Demenz zugute kommen.
"Eine Krankheit wie Alzheimer oder eine Krankheit oder Störung des Alterns ist wahrscheinlich multifaktoriell und beinhaltet wahrscheinlich verschiedene Mechanismen, die schief gehen", sagte Dr. Braithwaite. "Ein Ansatz, bei dem Sie mehrere Proteine haben, mehrere Dinge, die Sie ändern können, ist möglicherweise effektiver."
Das Unternehmen konzentriert sich auf etwa 25 potenziell nützliche Proteine und auf ein kleines Molekül, das einen der negativen Faktoren hemmt. Das Unternehmen ist eines der wenigen Unternehmen, das in der Lage ist, Plasma in einer für eine solche Arzneimittelentwicklung erforderlichen Größenordnung zu sammeln, sagte er.
Eine Veränderung der Proteine und des Alterungsverlaufs könnte nicht nur bei AD, sondern auch bei anderen Krankheiten wie der Parkinson-Krankheit "und einer ganzen Reihe von Erkrankungen" von Vorteil sein.
Das Potenzial bestehe darin, nicht nur die Erkenntnis zu verändern, fügte er hinzu.
"Daten in der Literatur aus diesen Parabioseexperimenten zeigen, dass Sie andere Organe wie Leber, Muskel usw. verjüngen können, so dass dies eine systemische Verjüngungswirkung haben könnte."
Der Konsens ist, dass 115 bis 120 Jahre "die ultimative Lebensdauer" sind, sagte Dr. Braithwaite. "Also lasst uns dieses Leben mit guter Qualität leben."
Das Konzept, zirkulierende Faktoren zu verwenden, um Demenz vorzubeugen, wird auf diesem Gebiet "immer mehr akzeptiert", und die Reaktion auf diesen neuartigen Ansatz unter Neurologen war sehr positiv, kommentierte Dr. Braithwaite.
"Jeder sieht, dass wir Therapeutika für die Alzheimer-Krankheit entwickeln müssen und etwas anderes tun müssen. Warum also nicht diese verschiedenen Ansätze ausprobieren?"
James Hendrix, PhD, Direktor für globale wissenschaftliche Initiativen bei der Alzheimer-Vereinigung, sagte, die aufkommende Forschung "hebt die aufregende Möglichkeit von jungem, gesundem menschlichem Plasma als Quelle für neuartige Ansätze gegen die Alzheimer-Krankheit hervor".
Dr. Hendrix sagte, diese neuen Erkenntnisse müssten bestätigt werden.
Er stimmte zu, dass plausible nächste Schritte die Identifizierung der aktiven Komponente oder Komponenten im Plasma umfassen, die zum Schutz des Gehirns beitragen. "Dies ist so, dass sie als traditionellere Therapien gereinigt und verabreicht werden können - anstatt Menschen mit undifferenziertem Blut zu behandeln", sagte er.
Dies würde dazu beitragen, dass die Behandlungen standardisiert, zugänglich und einfach durchzuführen sind, fügte er hinzu.
Dr. Hendrix bekräftigte, dass ein "verzweifelter Bedarf" an neuen Behandlungen und vorbeugenden Maßnahmen für AD besteht und dass Wissenschaftler wesentlich mehr Unterstützung und Ressourcen benötigen.
"Die Alzheimer-Vereinigung setzt sich nachdrücklich dafür ein, dass der Kongress sein Engagement für Alzheimer und andere Demenzerkrankungen fortsetzt, indem er die Forschungsfinanzierung im Geschäftsjahr 2018 um mindestens weitere 414 Millionen US-Dollar erhöht."
Dr. Braithwaite ist Mitarbeiter von Alkahest. Dr. Hendrix hat keine relevanten Beziehungen offengelegt.
Internationale Konferenz der Alzheimer-Vereinigung (AAIC) 2017. Abstract 15929, vorgestellt am Mittwoch, 19. Juli 2017.
