Neue Forschungsergebnisse liefern neue Einblicke in die formverändernde Natur von Tau-Proteinen. Diese Erkenntnisse können bei der Entwicklung von Therapien zur Stabilisierung des Proteins hilfreich sein, bevor es aggregieren und zur Alzheimer-Krankheit (AD) beitragen kann.
Forscher vom O'Donnell Brain Institute von UT Southwestern in Dallas, Texas, fanden heraus, dass Tau-Proteine von einer inerten Form in eine fehlgefaltete Form umgewandelt werden können, die das Wachstum toxischer Aggregate fördert, die zur Pathologie von AD beitragen.
"Wir betrachten dies als den Urknall der Tau-Pathologie. Dies ist ein Weg, um bis zum Beginn des Krankheitsprozesses zu blicken", sagte der leitende Forscher Marc Diamond, PhD, Direktor des UT Southwestern Center for Alzheimer and Neurodegenerative Diseases, in a Erklärung.
Die Ergebnisse, die online am 10. Juli in eLife veröffentlicht wurden, widersprechen der Annahme, dass Tau ein intrinsisch ungeordnetes Protein ohne eindeutige Form ist, so die Forscher.
"Obwohl Tau-Monomer als nativ unstrukturiert angesehen wurde, glauben unsere Ergebnisse dieser Annahme und legen nahe, dass die Initiierung der pathologischen Aggregation mit der Umwandlung von Tau-Monomer von einer inerten in eine samenkompetente Form beginnen könnte", schreiben die Forscher.
Die Forscher reinigten und charakterisierten die beiden unterschiedlichen Formen von Tau aus rekombinanten Quellen und dem menschlichen AD-Gehirn. Sie beobachteten, dass die inerte Form ungiftig ist, über lange Zeiträume stabil ist und sich nicht leicht aggregiert.
Die samenkompetente Form hilft dabei, inertes Tau in falsch gefaltetes Tau umzuwandeln, das durch Aussaat oder Selbstorganisation toxische Aggregate bildet. Tau kann langsam von der inerten zur samenkompetenten Form wechseln.
"Die Identifizierung verschiedener und stabiler Formen von Tau-Monomer, einschließlich einiger, die einzigartig für Samen kompetent sind, hängt direkt davon ab, wie wir die Initiierung der Proteinaggregation bei Tauopathien verstehen", stellen die Forscher fest.
"Ich persönlich denke, dass dies das Größte ist, was wir bisher getan haben, da es grundlegende und wichtige Einblicke in Tau bietet, die unmittelbare Auswirkungen auf Therapie und Diagnose haben", sagte Diamond gegenüber Medscape Medical News.
Wenn es möglich ist, bei gesunden Menschen samenkompetentes Tau zu erkennen, "könnten wir Krankheiten antizipieren, und das war ein Hauptziel unseres Zentrums - diagnostische Tests zu entwickeln, die auf eine gesunde Bevölkerung angewendet werden können, analog zu der Art und Weise, wie wir Hämoglobin A1c verwenden Diabetes frühzeitig zu erkennen ", sagte Diamond.
In Bezug auf Therapeutika "kann es möglich sein, Therapien zu entwickeln, die nur auf die schlechten Formen von Tau abzielen, die sich im Gegensatz zu allen Tau aufbauen. Wenn das Protein zwei verschiedene definierte Strukturen aufweist, können Sie sich vorstellen, kleine Moleküle herzustellen, die daran haften die normale oder gute Form von Tau und stabilisiere es, bevor es sich in die schlechte Form umwandelt ", fügte er hinzu.
"Es ist bekannt, dass kleine Moleküle an die inerte Konformation von Proteinen binden können, die zu Fehlfaltungen neigen, und so die Konformationsänderung verhindern, die zu Amyloidkrankheiten führt", so Jeffery Kelly, PhD, vom Scripps Research Institute, La Jolla, Kalifornien. Notizen in einem begleitenden Leitartikel, der mit der Studie veröffentlicht wurde.
"Zum Beispiel ist Transthyretin ein weiteres Protein mit zwei Arten der Faltung, dessen toxische Konformation verschiedene Nervensysteme sowie das Herz schädigt. Medikamente, die als kinetische Stabilisatoren bekannt sind, können jedoch den degenerativen Prozess verlangsamen, indem sie die Population der richtig gefalteten Personen erhöhen Exterieur ", erklärt Kelly.
Er stellt fest, dass drei placebokontrollierte klinische Studien gezeigt haben, dass kleine Moleküle wie die Medikamente Tafamidis und Diflunisal an die nicht pathogene Form von Transthyretin binden und diese stabilisieren können, "was verhindert, dass sich das Protein in die Konformation umwandelt, die Aggregate und Blei initiiert zu degenerativen Pathologien ", schreibt Kelly.
"Dies legt nahe, dass es möglich sein sollte, ähnliche kinetische Stabilisatoren für das Tau-Protein herzustellen und eine bessere Behandlung für Krankheiten wie Alzheimer anzubieten."
Diese Forschung wurde von den National Institutes of Health, der Rainwater Charitable Foundation und dem Effie Marie Cain-Stipendium finanziert. Diamond und Kelly haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
eLife. Online veröffentlicht am 10. Juli 2018. Volltext, Editorial
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